Was ist Gefitinib (Iressa)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung
In diesem Artikel
- FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 5. Mai 2003)
- Handelsname: Iressa
- Wirkstoff: Gefitinib
- Verabreichung: Orale Tablette, meist 250 mg
- Wirkstoffklasse: Tyrosinkinasehemmer (TKI)
- Kategorie: Antineoplastische / zielgerichtete Therapie
- Hersteller: AstraZeneca
- Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei zugelassen.
- Zugelassene Krebsindikationen: Fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-Mutation
Was ist Gefitinib und wie wirkt es?
Gefitinib ist ein orales zielgerichtetes Krebsmedikament, insbesondere für NSCLC mit bestimmten genetischen Veränderungen wie EGFR-Mutationen. Es gehört zu den Tyrosinkinasehemmern (TKI).
Wie wirkt es?
Gefitinib blockiert die Tyrosinkinasedomäne des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors EGFR auf Krebszellen. EGFR vermittelt Wachstum und Vermehrung; mutierte dauerhaft aktive Rezeptoren verursachen unkontrollierte Teilung. Gefitinib stoppt diese Signalübertragung, verlangsamt oder hemmt Tumorwachstum und löst teilweise Apoptose aus.
Geschichte der FDA-Zulassung (US-Arzneimittelbehörde)
Zulassung am 13. Juli 2015: FDA-Zulassung von Iressa (Gefitinib) zur Erstlinie beim metastasierten NSCLC.
Zulassung am 5. Mai 2003: AstraZeneca erhielt die FDA-Zulassung für Iressa (Gefitinib, ZD1839) beim fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC ab der dritten (3.) Behandlungslinie.
Zulassung in der Türkei
Zugelassen durch Gesundheitsministerium/TİTCK. Seit 18. Mai 2022 auf der Liste zusätzlich überwachter Medikamente.
SGK-Erstattung
SGK übernimmt Gefitinib bei metastasiertem/progredientem nichtplattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Mutation bis zur Progression.
- Erstattung bis zur Progression bei metastasiertem nichtplattenepithelialem NSCLC mit akkreditiert nachgewiesener EGFR-Exon-19-Deletion und/oder Exon-21-Mutation.
Preis März 2026: Iressa 250 mg Tablette: 35.750,73 TL.
Kosten eines Gefitinib-„Zyklus“ (1 Monat)
Gefitinib wird meist mit 250 mg 1-mal täglich angewendet. Daher werden die Kosten gewöhnlich für 1 Monat (30 Tage) Behandlung berechnet.
| Tagesdosis | Bedarf für 30 Tage | Referenzpreis | Ungefähre Kosten für 1 Monat | Hinweis |
|---|---|---|---|---|
| 250 mg/Tag (Standard) | 30 Tabletten | Iressa 250 mg Tablette: 33.699,48 TL | 33.699,48 TL | Eine Packung für 1 Monat angenommen. |
Resistenzmechanismen
Gefitinib hemmt EGFR-Tyrosinkinase. Manche Krebszellen umgehen die Blockade während oder nach der Behandlung auf verschiedenen Wegen. Wichtigste Mechanismen:
Sekundäre EGFR-Mutationen: Am häufigsten ist T790M. Die neue EGFR-Mutation verändert die Bindungsstelle und verhindert die Kinaseblockade. T790M erklärt bis zu 50 % erworbener Resistenz.
Alternative Signalwege: MET-Amplifikation oder andere Signalwege ermöglichen Wachstum trotz EGFR-Blockade. Zusätzliche MET-Genkopien schaffen einen Umgehungsweg.
Phänotypwechsel: Epithelial-mesenchymaler Übergang (EMT) verändert Zellform und Biologie, vermindert die EGFR-Abhängigkeit und kann Resistenz erzeugen.
Weitere genetische Veränderungen:
- HER2-Genamplifikation
- PI3KCA-Mutation
- BRAF-Mutation
können ebenfalls alternative Wege aktivieren und die Wirkung vermindern.
Zellulärer Wirkstofftransport: Überexpression von Transportproteinen wie ABC-Transportern kann den intrazellulären Spiegel senken und zur Resistenz beitragen.
- Zusammenfassung: Häufigster Mechanismus ist T790M. Deshalb werden EGFR-TKI der zweiten und dritten Generation wie Osimertinib bei T790M-positiven Fällen eingesetzt. Andere Mechanismen betreffen meist Umgehungswege und Phänotypwechsel.
Pharmakokinetik
Resorption
- Gute orale Aufnahme, Bioverfügbarkeit etwa 60 %.
- Nahrung beeinflusst die Aufnahme wenig; fettreiche Mahlzeiten können sie leicht erhöhen.
- Spitzenkonzentration (Tmax) meist nach 3-7 Stunden.
Verteilung
- Hohe Plasmaproteinbindung von etwa 90 %.
- Breite Gewebeverteilung, insbesondere in Tumor- und Lungengewebe.
- Hohes Verteilungsvolumen als Hinweis guter Gewebegängigkeit.
Stoffwechsel
- Gefitinib wird überwiegend hepatisch verstoffwechselt.
- Hauptenzym ist CYP3A4, teilweise wirken CYP2D6 und weitere CYP-Enzyme mit.
- M523595 gilt als aktiver Metabolit; die Hauptwirkung stammt jedoch vom Ausgangswirkstoff.
Ausscheidung
- Elimination überwiegend über die Leber.
- 86 % werden mit dem Stuhl und der übrige Anteil, etwa 7 %, im Urin ausgeschieden.
- Terminale Halbwertszeit etwa 41 Stunden; daher genügt 1-mal tägliche Gabe.
Dosierungsintervall
- Empfohlene tägliche Einzeldosis beim EGFR-mutierten NSCLC: 250 mg. Höhere Dosen wie 500 mg/Tag wurden untersucht. Bei gleicher Wirksamkeit wie 250 mg verursachten 500 mg mehr Nebenwirkungen. Deshalb sind 250 mg/Tag das wirksame verträgliche Standardschema.
- Kein spezielles Steigerungs- oder Reduktionsschema; bei Unverträglichkeit vollständig absetzen.
- Mit oder ohne Essen einnehmbar. Nahrung verändert die Aufnahme nicht wesentlich; eine besondere Nüchternheitsregel besteht nicht.
- Tablette ganz schlucken, nicht kauen, zerdrücken oder teilen.
- Mit Wasser einnehmen. Bei Schluckproblemen in einem Glas Trinkwasser vollständig zerfallen lassen, umrühren und sofort trinken. Reste mit zusätzlichem Wasser ebenfalls aufnehmen.
- 1-mal täglich möglichst zur gleichen Uhrzeit, um stabile Spiegel zu erhalten.
Wechselwirkungen
CYP3A4-Hemmer
- Gefitinib wird über CYP3A4 der Leber verstoffwechselt.
- Starke CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol oder Clarithromycin erhöhen den Spiegel und das Nebenwirkungsrisiko.
- Bei solchen Kombinationen Vorsicht und Nebenwirkungskontrollen.
CYP3A4-Induktoren
- Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut senken den Spiegel und möglicherweise die Wirkung.
- Möglichst vermeiden oder Alternativen wählen.
Antazida und Protonenpumpenhemmer
- Magensäure ist für die Gefitinib-Aufnahme wichtig.
- Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol oder Esomeprazol, H2-Rezeptorantagonisten wie Ranitidin und dauerhafte Antazida können über erhöhten Magen-pH die Bioverfügbarkeit vermindern.
- Falls nötig mit mehreren Stunden Abstand zu Gefitinib geben.
Warfarin
- Gefitinib kann zusammen mit Warfarin die INR und damit das Blutungsrisiko erhöhen.
- Bei Kombination Gerinnungswerte (INR) häufiger kontrollieren.
CYP2D6-Substrate
- Gefitinib kann CYP2D6 teilweise hemmen und Spiegel von CYP2D6-Substraten wie Metoprolol erhöhen.
- Trotz begrenzter klinischer Bedeutung Vorsicht.
Worauf ist zu achten?
Nicht ohne EGFR-Mutation anwenden: Die Wirkung ist auf EGFR-mutierte Fälle mit Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R begrenzt. Nicht ohne Mutationstest beginnen.
Risiko interstitieller Lungenerkrankung: Selten kann schwere ILD entstehen. Bei plötzlicher Atemnot, Husten oder Fieber sofort absetzen und behandeln.
Leberinsuffizienz: Hepatische Verstoffwechselung. ALT und AST regelmäßig kontrollieren; bei mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anwenden.
Augennebenwirkungen: Selten wurden schwere Befunde wie Hornhautgeschwür oder Keratitis berichtet. Bei starker Augenreizung augenärztlich untersuchen.
Durchfall und Austrocknung: Durchfall ist sehr häufig und kann über Flüssigkeitsverlust zu Nierenversagen führen. Bei unkontrollierbarem Durchfall kann die Therapie beendet werden.
Blutungsrisiko: Warfarin und ähnliche Antikoagulanzien können die INR erhöhen. Regelmäßige Kontrolle ist nötig.
Magensäurehemmende Mittel: PPI, H2-Blocker oder dauerhafte Antazida vermindern die Aufnahme. Bei nötiger Kombination den zeitlichen Abstand beachten.
Schwangerschaft und Stillzeit: Wegen fetaler Toxizität nicht in der Schwangerschaft anwenden. Stillende müssen abstillen.
Nebenwirkungen
- Durchfall (47 %)
- Ausschlag (43 %)
- Akneiforme Dermatitis (31 %)
- Trockene Haut (20 %)
- Übelkeit (14 %)
- Erbrechen (13 %)
- Appetitlosigkeit (12 %)
- Müdigkeit (9 %)
- Juckreiz (8 %)
- Augenreizung (7 %)
- Erhöhte Leberenzyme ALT/AST (6-9 %)
- Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (1-2 %), selten, aber schwer
- Stomatitis (5 %)
- Paronychie (Nagelwallinfektion) (5 %)
- Austrocknung infolge von Durchfall (Häufigkeit unterschiedlich)
- Keratitis (unter 1 %)
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