Ce este gefitinibul (Iressa)? Autorizarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia
În acest articol
- Autorizare FDA: Da (prima autorizare: 5 mai 2003)
- Denumire comercială: Iressa
- Substanță activă: Gefitinib
- Mod de administrare: Comprimat oral (de obicei 250 mg)
- Clasă: Inhibitor de tirozin-kinază (TKI)
- Categorie: Antineoplazic / terapie țintită
- Producător: AstraZeneca
- Disponibilitate în Turcia: Este autorizat și aprobat în Turcia.
- Cancere pentru care este autorizat: Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat sau metastatic, pozitiv pentru mutația receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR)
Ce este gefitinibul? Cum acționează?
Gefitinibul este un medicament oncologic țintit, administrat oral, utilizat mai ales în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu anumite modificări genetice, mutațiile EGFR. Aparține clasei inhibitorilor de tirozin-kinază (TKI).
Care este mecanismul de acțiune?
Gefitinibul blochează porțiunea de tirozin-kinază a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), de pe suprafața celulelor canceroase. EGFR este o cale de semnalizare care stimulează creșterea și multiplicarea celulelor. Când o mutație menține receptorul permanent activ, apare diviziunea celulară necontrolată. Oprind semnalizarea, gefitinibul încetinește sau oprește creșterea tumorală și declanșează la unele celule moartea prin apoptoză.
Istoricul autorizărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)
Autorizare la 13 iulie 2015: FDA a autorizat Iressa (gefitinib) în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici metastatic.
Autorizare la 5 mai 2003: AstraZeneca a primit autorizarea FDA pentru noul său medicament oncologic Iressa (gefitinib, ZD1839), în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat sau metastatic, în linia a treia (linia 3) sau ulterior.
Autorizarea în Turcia
Este autorizat de TİTCK din cadrul Ministerului Sănătății. Din 18 mai 2022 este inclus pe Lista medicamentelor supuse monitorizării suplimentare.
Rambursarea SGK
SGK rambursează gefitinibul până la progresie la pacienții cu NSCLC nescuamos metastatic/progresiv, pozitiv pentru deleția exonului 19 sau mutația L858R a exonului 21 al EGFR.
- Costurile sunt rambursate de instituție când este utilizat până la progresie la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici nescuamos metastatic, la care deleția exonului 19 și/sau mutația exonului 21 al genei receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) a fost demonstrată într-un laborator acreditat.
Preț în martie 2026: Iressa comprimate de 250 mg: 35750,73 TL.
Costul gefitinibului pentru un „ciclu” (1 lună)
Gefitinibul se utilizează de obicei 1 dată pe zi, 250 mg . De aceea, în practică, costul este evaluat cel mai frecvent pentru 1 lună (30 de zile) de tratament.
| Doză zilnică | Necesar pentru 30 de zile | Preț de referință | Cost pentru aproximativ 1 lună | Notă |
|---|---|---|---|---|
| 250 mg/zi (standard) | 30 de comprimate | Iressa comprimate de 250 mg: 33699,48 TL | 33699,48 TL | Se presupune că o cutie/un ambalaj corespunde utilizării pentru 1 lună. |
Mecanismul rezistenței
Gefitinibul acționează ca inhibitor al tirozin-kinazei EGFR (TKI). Unele celule canceroase depășesc însă blocada prin căi diferite în timpul sau după tratament. Principalele mecanisme de rezistență sunt:
Mutații EGFR secundare: Cel mai frecvent mecanism este mutația T790M. Noua mutație EGFR modifică locul de legare al gefitinibului și împiedică blocarea tirozin-kinazei. T790M explică până la 50% din rezistența dobândită la medicament.
Activarea unei căi alternative: Celula canceroasă activează alte căi, precum amplificarea MET. Astfel, creșterea continuă chiar dacă EGFR este blocat. Creșterea numărului de copii ale genei MET creează o cale de ocolire.
Schimbare de fenotip: Unele celule trec prin tranziție epitelial-mezenchimală (EMT), modificându-și caracteristicile morfologice și biologice. Aceasta poate reduce dependența de EGFR și poate produce rezistență.
Alte modificări genetice:
- Amplificarea genei HER2
- Mutație PI3KCA
- Mutație BRAF
și alte modificări pot reduce efectul gefitinibului prin activarea căilor alternative.
Transport celular al medicamentului: În unele situații, supraexpresia proteinelor transportoare, de exemplu transportorii ABC, care reduc nivelul intracelular al medicamentului poate contribui la rezistență.
- Sinteză: Rezistența apare cel mai frecvent prin T790M; de aceea, inhibitorii EGFR-TKI din generațiile a doua și a treia, de exemplu osimertinib, sunt utilizați la pacienții T790M-pozitivi. Celelalte mecanisme țin în general de activarea căilor alternative și schimbarea fenotipului.
Farmacocinetică
Absorbție
- Gefitinibul se absoarbe bine oral, cu o biodisponibilitate de aproximativ 60%.
- Alimentele nu influențează mult absorbția, dar mesele bogate în grăsimi o pot crește ușor.
- Concentrația plasmatică maximă (Tmax) este atinsă de obicei în 3-7 ore.
Distribuție
- Legarea gefitinibului de proteinele plasmatice este ridicată (~90%).
- Se distribuie larg în țesuturi, acumulându-se mai ales în țesutul tumoral și pulmonar.
- Volumul de distribuție (Vd) este mare, indicând o penetrare tisulară bună.
Metabolizare
- Gefitinibul este metabolizat în principal hepatic.
- Enzima principală este CYP3A4; participă parțial și CYP2D6 și alte enzime CYP.
- Unul dintre metaboliți (M523595) este considerat activ, dar efectul principal aparține medicamentului în sine.
Eliminare
- Gefitinibul este eliminat în principal pe cale hepatică.
- 86% din medicament se elimină prin scaun, iar restul (aproximativ 7%) prin urină.
- Timpul terminal de înjumătățire prin eliminare (t½) este de circa 41 de ore; de aceea este suficientă 1 administrare pe zi.
Interval de dozare
- La toți pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR, doza zilnică unică recomandată este 250 mg. Studiile au testat doze mai mari, de exemplu 500 mg/zi, dar cu eficacitate similară dozei de 250 mg și mai multe reacții adverse la 500 mg. De aceea, 250 mg/zi a fost standardizată ca doză unică eficientă și tolerabilă.
- Nu există o schemă specială de creștere sau reducere; dacă nu este tolerat, se oprește complet.
- Comprimatele de gefitinib pot fi luate cu sau fără alimente. Mâncarea nu influențează semnificativ absorbția, deci nu există o regulă specială privind mesele în viața zilnică.
- Comprimatul trebuie înghițit întreg. Nu se mestecă, nu se zdrobește și nu se împarte.
- Se recomandă administrarea cu apă. La pacienții cu dificultăți de înghițire, comprimatul poate fi amestecat într-un pahar cu apă potabilă până la dispersare completă și băut imediat; restul trebuie băut după adăugarea unei cantități suplimentare de apă.
- Se recomandă 1 administrare pe zi, la aceeași oră, pentru menținerea echilibrată a nivelurilor plasmatice.
Interacțiuni medicamentoase
Inhibitori CYP3A4
- Gefitinibul este metabolizat hepatic prin CYP3A4.
- Inhibitorii puternici CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol și claritromicină, cresc nivelul gefitinibului și riscul reacțiilor adverse.
- Dacă sunt utilizate aceste medicamente, este necesară prudență și monitorizarea reacțiilor adverse.
Inductori CYP3A4
- Inductorii puternici CYP3A4, precum rifampicina, fenitoina, carbamazepina și sunătoarea, scad nivelul gefitinibului și îi pot reduce eficacitatea.
- Pe cât posibil, aceste medicamente trebuie evitate sau înlocuite cu alternative.
Antiacide și inhibitori ai pompei de protoni
- Aciditatea gastrică este importantă pentru absorbția gefitinibului.
- Inhibitorii pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol), antagoniștii receptorilor H2 (ranitidină) sau antiacidele folosite continuu pot reduce biodisponibilitatea gefitinibului prin creșterea pH-ului gastric.
- Dacă sunt necesare, aceste medicamente trebuie administrate la mai multe ore distanță de gefitinib.
Warfarină
- Asocierea gefitinibului cu warfarină poate crește INR și riscul de sângerare.
- Dacă sunt utilizate împreună, testele de coagulare (INR) trebuie urmărite mai frecvent.
Substraturi CYP2D6
- Gefitinibul poate inhiba parțial CYP2D6 și crește nivelul plasmatic al medicamentelor substrat CYP2D6, precum metoprololul.
- Deși relevanța clinică este limitată, este necesară atenție.
Situații care necesită atenție
Nu trebuie utilizat fără mutație EGFR: Eficacitatea este limitată la pacienții pozitivi pentru mutații EGFR, deleția exonului 19 sau L858R din exonul 21. Nu trebuie început fără testarea mutației.
Risc de boală pulmonară interstițială: Rar, poate apărea boală pulmonară interstițială gravă (ILD). În caz de dispnee bruscă, tuse sau febră, medicamentul trebuie oprit imediat și situația tratată.
Insuficiență hepatică: Gefitinibul este metabolizat hepatic. Enzimele hepatice (ALT, AST) trebuie urmărite regulat. Este necesară prudență în insuficiența hepatică moderată-severă.
Reacții adverse oculare: Au fost raportate rar manifestări oculare grave, precum ulcer cornean și keratită. Iritația oculară severă necesită evaluare oftalmologică.
Diaree și deshidratare: Diareea este una dintre cele mai frecvente reacții adverse. Prin pierderea excesivă de lichide poate evolua spre insuficiență renală. Dacă nu poate fi controlată, tratamentul poate fi oprit.
Risc de sângerare: În asociere cu warfarină sau anticoagulante similare poate crește INR. Este necesar controlul regulat al INR.
Medicamente care reglează aciditatea gastrică: Inhibitorii pompei de protoni, blocantele H2 și antiacidele folosite continuu reduc absorbția. Dacă sunt necesare împreună, trebuie acordată atenție orelor de administrare.
Sarcină și alăptare: Nu trebuie utilizat în sarcină din cauza riscului de fetotoxicitate. La femeile care alăptează, alăptarea trebuie oprită.
Reacții adverse
- Diaree (47%)
- Erupție cutanată (43%)
- Dermatită acneiformă (31%)
- Piele uscată (20%)
- Greață (14%)
- Vărsături (13%)
- Anorexie (12%)
- Oboseală (9%)
- Mâncărime (8%)
- Iritație oculară (7%)
- Creșterea enzimelor hepatice (ALT, AST) (6-9%)
- Boală pulmonară interstițială (ILD) (1-2%) — gravă, dar rară
- Stomatită (5%)
- Paronichie (infecție în jurul unghiei) (5%)
- Deshidratare (secundară diareei) (frecvență exactă variabilă)
- Keratită (sub 1%)
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.