جفیتینیب (Iressa) چیست؟ تأیید FDA، مجوز و بازپرداخت در ترکیه
در این مقاله
- تأیید FDA: بله؛ نخستین تأیید: 5 مه 2003
- نام تجاری: Iressa
- مادهٔ مؤثر: Gefitinib
- روش تجویز: قرص خوراکی، معمولاً 250 mg
- رده: مهارکنندهٔ تیروزین‌کیناز (TKI)
- گروه: ضدنئوپلاسم / درمان هدفمند
- تولیدکننده: AstraZeneca
- وضعیت در ترکیه: در ترکیه دارای مجوز و تأیید است.
- سرطان‌های دارای تأیید: سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته یا متاستاتیک با جهش گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR)
جفیتینیب چیست و چگونه اثر می‌کند؟
جفیتینیب داروی هدفمند خوراکی سرطان از گروه مهارکنندهٔ تیروزین‌کیناز (TKI) است که به‌ویژه در سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) دارای تغییر ژنتیکی مشخص، جهش EGFR، استفاده می‌شود.
سازوکار اثر چیست؟
جفیتینیب بخش تیروزین‌کینازِ گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) را در سطح سلول سرطان مهار می‌کند. EGFR مسیر پیام‌دهندهٔ رشد و تکثیر است. اگر با جهش پیوسته فعال شود، تقسیم مهارنشده رخ می‌دهد. جفیتینیب با قطع پیام‌رسانی، رشد تومور را کند یا متوقف و در برخی سلول‌ها آپوپتوز ایجاد می‌کند.
تاریخچهٔ تأیید FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده
تأیید 13 ژوئیهٔ 2015: FDA، Iressa یا جفیتینیب را برای خط نخست سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک متاستاتیک تأیید کرد.
تأیید 5 مه 2003: AstraZeneca تأیید FDA برای Iressa، جفیتینیب یا ZD1839، را دریافت کرد؛ برای سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته یا متاستاتیک در خط سوم، خط 3، یا بعدتر.
مجوز در ترکیه
توسط TİTCK وزارت بهداشت مجوز دارد. از 18 مه 2022 در فهرست داروهای تحت پایش تکمیلی قرار گرفته است.
وضعیت بازپرداخت SGK
SGK مصرف جفیتینیب را تا پیشرفت بیماری در NSCLC غیرسنگفرشی متاستاتیک یا پیش‌رونده با حذف اگزون 19 یا جهش L858R اگزون 21 ژن EGFR پوشش می‌دهد.
- هزینهٔ درمان سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک غیرسنگفرشی متاستاتیک با حذف اگزون 19 و/یا جهش اگزون 21 ژن EGFR، تأییدشده در آزمایشگاه معتبر، در صورت مصرف تا پیشرفت بیماری توسط سازمان پرداخت می‌شود.
قیمت مارس 2026: قرص Iressa با دوز 250 mg برابر 35.750,73 TL است.
هزینهٔ یک «دوره»، 1 ماه، جفیتینیب
جفیتینیب معمولاً روزانه 1 بار با دوز 250 mg مصرف می‌شود. بنابراین هزینه در عمل اغلب بر اساس 1 ماه، یعنی 30 روز، درمان ارزیابی می‌شود.
| دوز روزانه | نیاز 30 روزه | قیمت مرجع | هزینهٔ تقریبی 1 ماه | نکته |
|---|---|---|---|---|
| 250 mg/day استاندارد | 30 قرص | قرص Iressa با دوز 250 mg: 33.699,48 TL | 33.699,48 TL | یک بسته برای مصرف 1 ماه فرض شده است. |
سازوکار مقاومت
جفیتینیب مهارکنندهٔ تیروزین‌کیناز EGFR است، اما برخی سلول‌های سرطان حین یا پس از درمان به شیوه‌های متفاوت این مهار را دور می‌زنند. سازوکارهای اصلی:
جهش ثانویهٔ EGFR: شایع‌ترین، جهش T790M است که محل اتصال جفیتینیب را در ژن EGFR تغییر می‌دهد و مانع مهار تیروزین‌کیناز می‌شود. T790M تا %50 از مقاومت اکتسابی را توضیح می‌دهد.
فعال شدن مسیر جایگزین: سلول سرطان مسیرهایی مانند تکثیر ژن MET را فعال می‌کند؛ بنابراین با وجود مهار EGFR، رشد ادامه می‌یابد. افزایش تعداد نسخهٔ MET یک مسیر دورزننده می‌سازد.
تغییر فنوتیپ: برخی سلول‌ها با گذار اپی‌تلیالی‌مزانشیمی (EMT)، ویژگی شکل‌شناختی و زیستی را تغییر می‌دهند. این تغییر با کاهش وابستگی به EGFR می‌تواند مقاومت ایجاد کند.
دیگر تغییرات ژنتیکی:
- تکثیر ژن HER2
- جهش PI3KCA
- جهش BRAF
و تغییرات مشابه با فعال کردن مسیرهای جایگزین، اثر جفیتینیب را کاهش می‌دهند.
انتقال سلولی دارو: در برخی موارد، بیان بیش‌ازحد پروتئین انتقال‌دهنده، مانند ناقل ABC، با کاهش سطح داخل‌سلولی دارو به مقاومت کمک می‌کند.
- خلاصه: مقاومت بیشتر با T790M ایجاد می‌شود؛ بنابراین مهارکننده‌های EGFR-TKI نسل دوم و سوم، مانند اوسیمرتینیب، در بیماران T790M مثبت استفاده می‌شوند. دیگر سازوکارها معمولاً با فعال شدن مسیر جایگزین و تغییر فنوتیپ مرتبط‌اند.
فارماکوکینتیک
جذب
- جفیتینیب خوراکی خوب جذب می‌شود و فراهمی زیستی حدود %60 است.
- جذب از غذا چندان تأثیر نمی‌گیرد، اما غذای پرچرب ممکن است کمی افزایش دهد.
- بیشترین غلظت پلاسمایی، Tmax، معمولاً طی 3-7 ساعت حاصل می‌شود.
توزیع
- اتصال جفیتینیب به پروتئین پلاسما بالاست، حدود ~%90.
- در بافت‌های بدن گسترده توزیع می‌شود و به‌ویژه در تومور و ریه تجمع می‌یابد.
- حجم توزیع Vd بالاست که نشان‌دهندهٔ نفوذ خوب بافتی است.
متابولیسم
- جفیتینیب عمدتاً در کبد متابولیزه می‌شود.
- آنزیم اصلی CYP3A4 است؛ CYP2D6 و دیگر آنزیم‌های CYP نیز تا حدی نقش دارند.
- یکی از متابولیت‌ها، M523595، فعال تلقی می‌شود، اما اثر اصلی از خود داروست.
دفع
- حذف جفیتینیب عمدتاً از راه کبد است.
- %86 دارو از مدفوع و باقی آن، حدود %7، از ادرار دفع می‌شود.
- نیمه‌عمر نهایی حذف، t½، حدود 41 ساعت است؛ بنابراین مصرف روزانه 1 بار کافی است.
دامنهٔ دوز
- در تمام بیماران NSCLC دارای جهش EGFR، تک‌دوز روزانهٔ پیشنهادی 250 mg است. در مطالعات دوز بالاتر، مانند 500 mg/day، آزموده شده، اما اثربخشی مشابه 250 mg و عوارض بیشتر با 500 mg دیده شده است. بنابراین 250 mg/day به‌عنوان تک‌دوز مؤثر و قابل‌تحمل استاندارد شده است.
- برنامهٔ مشخص افزایش یا کاهش دوز ندارد؛ اگر تحمل نشود، کاملاً قطع می‌شود.
- قرص را می‌توان با غذا یا ناشتا مصرف کرد. غذا جذب را به‌طور معنادار تغییر نمی‌دهد و قاعدهٔ ویژهٔ ناشتا یا همراه غذا وجود ندارد.
- قرص باید کامل بلعیده شود؛ جویده، خرد یا تقسیم نشود.
- مصرف با آب توصیه می‌شود. در دشواری بلع، قرص را در یک لیوان آب آشامیدنی هم بزنید تا کاملاً پخش شود و بلافاصله بنوشید؛ با افزودن آب بیشتر، باقی‌مانده نیز نوشیده شود.
- روزانه 1 بار در ساعت یکسان توصیه می‌شود تا سطح پلاسمایی متعادل بماند.
تداخل‌های دارویی
مهارکننده‌های CYP3A4
- جفیتینیب در کبد با CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
- مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول، ایتراکونازول و کلاریترومایسین، با افزایش سطح جفیتینیب خطر عوارض را بیشتر می‌کنند.
- با مصرف این داروها باید احتیاط و عوارض را پایش کرد.
القاکننده‌های CYP3A4
- القاکننده‌های قوی CYP3A4 مانند ریفامپیسین، فنی‌توئین، کاربامازپین و گل راعی، سطح جفیتینیب را کاهش می‌دهند و ممکن است اثربخشی کم شود.
- در صورت امکان باید از آن‌ها پرهیز یا جایگزین انتخاب شود.
آنتی‌اسید و مهارکنندهٔ پمپ پروتون
- اسید معده برای جذب جفیتینیب مهم است.
- مهارکننده‌های پمپ پروتون، مانند امپرازول و ازومپرازول، آنتاگونیست H2 مانند رانیتیدین یا مصرف مداوم آنتی‌اسید، با افزایش pH معده ممکن است فراهمی زیستی جفیتینیب را کاهش دهند.
- در صورت نیاز، این داروها باید با چند ساعت فاصله از جفیتینیب داده شوند.
وارفارین
- مصرف هم‌زمان جفیتینیب با وارفارین ممکن است INR و خطر خونریزی را افزایش دهد.
- در مصرف هم‌زمان، آزمایش انعقاد INR باید مکررتر پیگیری شود.
سوبستراهای CYP2D6
- جفیتینیب ممکن است تا حدی CYP2D6 را مهار و سطح پلاسمایی داروهای سوبسترای CYP2D6 مانند متوپرولول را افزایش دهد.
- اگرچه اهمیت بالینی محدود است، باید احتیاط کرد.
موارد نیازمند توجه
بدون جهش EGFR استفاده نشود: اثربخشی به بیماران دارای جهش مثبت EGFR، حذف اگزون 19 یا L858R اگزون 21، محدود است. بدون آزمایش جهش نباید آغاز کرد.
خطر بیماری بینابینی ریه: ممکن است به‌ندرت بیماری بینابینی شدید ریه (ILD) رخ دهد. با تنگی نفس ناگهانی، سرفه یا تب، دارو فوراً قطع و درمان انجام شود.
نارسایی کبد: جفیتینیب در کبد متابولیزه می‌شود. ALT و AST باید منظم پیگیری شوند. در نارسایی متوسط تا شدید کبد احتیاط لازم است.
عوارض چشمی: زخم قرنیه و کراتیت و دیگر یافته‌های جدی، هرچند نادر، گزارش شده‌اند. در تحریک شدید چشم، ارزیابی چشم‌پزشکی لازم است.
اسهال و کم‌آبی: اسهال از شایع‌ترین عوارض است و از دست دادن شدید مایع می‌تواند به نارسایی کلیه برسد. اگر کنترل نشود، می‌توان درمان را قطع کرد.
خطر خونریزی: همراه وارفارین یا ضدانعقاد مشابه ممکن است INR افزایش یابد. بررسی منظم INR لازم است.
تنظیم‌کننده‌های اسید معده: مهارکنندهٔ پمپ پروتون، مسدودکنندهٔ H2 یا آنتی‌اسید مداوم، جذب دارو را کاهش می‌دهند. در ضرورت مصرف هم‌زمان باید به زمان‌بندی توجه کرد.
بارداری و شیردهی: در بارداری به دلیل سمیت جنینی نباید استفاده شود. در مادر شیرده، شیردهی قطع شود.
عوارض
- اسهال (%47)
- بثورات (%43)
- درماتیت آکنه‌مانند (%31)
- خشکی پوست (%20)
- تهوع (%14)
- استفراغ (%13)
- بی‌اشتهایی (%12)
- خستگی (%9)
- خارش (%8)
- تحریک چشم (%7)
- افزایش آنزیم‌های کبدی ALT و AST (%6-9)
- بیماری بینابینی ریه (ILD) (%1-2)، جدی اما نادر
- استوماتیت (%5)
- پارونیشیا، عفونت کنار ناخن (%5)
- کم‌آبی ثانویه به اسهال، با فراوانی دقیق متغیر
- کراتیت، کمتر از %1
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.