Gefitinib (Iressa) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə lisenziyası və ödəniş vəziyyəti
Bu məqalədə
- FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 5 may 2003)
- Ticarət adı: Iressa
- Təsiredici maddə: Gefitinib
- Tətbiq forması: Ağızdan qəbul edilən tablet (adətən 250 mg)
- Sinfi: Tirozin kinaza inhibitoru (TKI)
- Kateqoriyası: Antineoplastik / hədəflənmiş müalicə
- İstehsalçı: AstraZeneca
- Türkiyədə mövcudluğu: Türkiyədə lisenziyalı və təsdiqlidir.
- Təsdiqləndiyi xərçənglər: Epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) mutasiyası müsbət olan irəliləmiş və ya metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAX)
Gefitinib nədir? Təsir mexanizmi necədir?
Gefitinib müəyyən genetik dəyişikliklər (EGFR mutasiyası) daşıyan qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin (QKHAX) müalicəsində istifadə edilən, ağızdan qəbul olunan hədəflənmiş xərçəng dərmanıdır. Tirozin kinaza inhibitorları (TKI) sinfinə aiddir.
Təsir mexanizmi necədir?
Gefitinib xərçəng hüceyrələrinin səthindəki epidermal böyümə faktoru reseptorunun (EGFR) tirozin kinaza hissəsini bloklayır. EGFR hüceyrələrin böyüməsini və çoxalmasını başladan siqnal yolunda iştirak edir. Mutasiya nəticəsində bu reseptor daim aktivləşdikdə nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinə səbəb olur. Gefitinib həmin siqnal ötürülməsini dayandıraraq şiş hüceyrələrinin böyüməsini ləngidir və ya dayandırır, bəzi hüceyrələrdə isə ölümü (apoptozu) başladır.
FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiq tarixçəsi
13 iyul 2015 tarixli təsdiq: FDA metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin birinci xətt müalicəsi üçün Iressa-nı (gefitinib) təsdiqlədi.
5 may 2003 tarixli təsdiq: AstraZeneca yeni xərçəng dərmanı Iressa (gefitinib, ZD1839) üçün FDA təsdiqi aldı. (İrəliləmiş və ya metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin (QKHAX) üçüncü xətt (3-cü xətt) və ya daha sonrakı xətlərdə müalicəsi üçün.)
Türkiyədə lisenziya
Səhiyyə Nazirliyinin TİTCK qurumu tərəfindən lisenziyalaşdırılıb. 18 may 2022 tarixindən Əlavə İzləməyə Tabe Dərmanlar Siyahısına daxil edilib.
SGK-nın ödəniş şərtləri
SGK EGFR genində ekzon 19 delesiyası və ya ekzon 21 L858R mutasiyası müsbət olan metastatik / proqressiv qeyri-yastıhüceyrəli QKHAX xəstələrində gefitinib istifadəsinin xərcini proqressiyaya qədər qarşılayır.
- EGFR genində epidermal böyümə faktoru reseptorunun ekzon 19 delesiyası və/və ya ekzon 21 mutasiyası akkreditə edilmiş laboratoriyada göstərilmiş metastatik qeyri-skvamoz qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan xəstələrin müalicəsində proqressiyaya qədər istifadə edildikdə xərclər qurum tərəfindən qarşılanır.
Mart 2026 qiyməti: Iressa 250 mg tabletin qiyməti 35.750,73TL-dir.
Bir “kurs” (1 ay) üçün gefitinib xərci
Gefitinib adətən gündə 1 dəfə 250 mg qəbul edilir. Buna görə praktikada xərc çox vaxt 1 aylıq (30 günlük) müalicə əsasında hesablanır.
| Gündəlik doza | 30 günlük tələbat | İstinad qiyməti | Təxminən 1 aylıq xərc | Qeyd |
|---|---|---|---|---|
| 250 mg/gün (standart) | 30 tablet | Iressa 250 mg tablet: 33.699,48 TL | 33.699,48 TL | Bir qutunun/qablaşdırmanın 1 aylıq istifadəyə uyğun olduğu fərz edilib. |
Davamlılıq mexanizmi
Gefitinib EGFR tirozin kinaza inhibitoru (TKI) kimi təsir göstərir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələri müalicə zamanı və ya sonrasında müxtəlif yollarla bu blokadadan yan keçir. Davamlılığın əsas mexanizmləri bunlardır:
İkincili EGFR mutasiyaları: Ən çox rast gəlinən mexanizm T790M mutasiyasıdır. EGFR genində yaranan bu yeni mutasiya gefitinibin bağlanma sahəsini dəyişdirir və dərmanın tirozin kinazanı bloklamasına mane olur. T790M mutasiyası dərmana qazanılmış davamlılıq hallarının %50-yə qədərinə cavabdehdir.
Alternativ siqnal yolunun aktivləşməsi: Xərçəng hüceyrəsi MET amplifikasiyası kimi digər siqnal yollarını aktivləşdirir. Beləliklə, EGFR bloklansa da hüceyrə böyüməsi davam edir. MET geninin nüsxə sayının artması blokadadan yan keçən yol yaradır.
Fenotip dəyişikliyi: Bəzi hüceyrələr epitelial–mezenximal keçid (EMT) keçirərək morfoloji və bioloji xüsusiyyətlərini dəyişir. Bu dəyişiklik EGFR-dən asılılığı azaldaraq dərmana davamlılıq yarada bilər.
Digər genetik dəyişikliklər:
- HER2 geninin amplifikasiyası
- PI3KCA mutasiyası
- BRAF mutasiyası
kimi dəyişikliklər də alternativ yolları aktivləşdirərək gefitinibin təsirini azalda bilər.
Hüceyrədə dərman daşınması: Bəzi hallarda hüceyrədaxili dərman səviyyəsini azaldan daşıyıcı zülalların (məsələn, ABC daşıyıcılarının) həddindən artıq ekspressiyası da davamlılığa töhfə verə bilər.
- Xülasə: Davamlılıq ən çox T790M mutasiyası ilə yaranır; buna görə ikinci və üçüncü nəsil EGFR-TKI dərmanları (məsələn, osimertinib) T790M-müsbət xəstələrdə istifadə edilir. Digər mexanizmlər isə adətən alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi və fenotip dəyişikliyi ilə əlaqəlidir.
Farmakokinetika
Sorulma
- Gefitinib ağızdan qəbul edildikdə yaxşı sorulur, biomənimsənilməsi təxminən %60-dır.
- Qida sorulmasına çox təsir etmir, lakin yağlı yeməklər onu bir qədər artıra bilər.
- Plazmada maksimal konsentrasiyaya (Tmax) adətən 3-7 saat ərzində çatır.
Paylanma
- Gefitinibin plazma zülallarına bağlanma dərəcəsi yüksəkdir (~%90).
- Orqanizmdə toxumalara geniş yayılır; xüsusilə şiş və ağciyər toxumasında toplanır.
- Paylanma həcmi (Vd) yüksəkdir; bu da toxumalara yaxşı nüfuz etdiyini göstərir.
Metabolizm
- Gefitinib əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur.
- Əsas metabolizm fermenti CYP3A4-dür; CYP2D6 və digər CYP fermentləri də qismən rol oynayır.
- Metabolitlərindən biri (M523595) aktiv hesab edilir, lakin əsas təsiri dərmanın özü göstərir.
Xaricolma
- Gefitinibin xaric edilməsi əsasən qaraciyər yolu ilə baş verir.
- Dərmanın %86-sı nəcislə, qalan hissəsi isə (təxminən %7) sidiklə xaric olur.
- Terminal eliminasiya yarımparçalanma dövrü (t½) təxminən 41 saatdır; buna görə gündə 1 dəfə qəbul kifayətdir.
Doza diapazonu
- EGFR mutasiyalı bütün QKHAX xəstələrində tövsiyə olunan gündəlik tək doza 250 mg-dır. Klinik tədqiqatlarda daha yüksək dozalar (məsələn, 500 mg/gün) sınaqdan keçirilib; lakin 250 mg ilə eyni effektivlik əldə olunduğu halda 500 mg-da əlavə təsirlər daha çox aşkarlanıb. Buna görə effektiv və dözümlü tək dozalı rejim kimi 250 mg/gün standartlaşdırılıb.
- Xüsusi doza artırma və ya azaltma sxemi yoxdur; dözülmədikdə tamamilə dayandırılır.
- Gefitinib tabletləri yeməklə birlikdə və ya acqarına qəbul edilə bilər. Qida dərmanın sorulmasına əhəmiyyətli təsir göstərmir. Buna görə gündəlik istifadədə xüsusi ac/tok qaydası yoxdur.
- Tablet bütöv udulmalıdır. Çeynənməməli, əzilməməli və bölünməməlidir.
- Su ilə qəbul edilməsi tövsiyə olunur. Udmaqda çətinlik çəkən xəstələrdə tablet bir stəkan içməli suda tam dağılana qədər qarışdırılıb dərhal içilə bilər; qalan hissə də bir qədər su əlavə edilərək içilməlidir.
- Gündə 1 dəfə, hər gün eyni saatda qəbul edilməsi tövsiyə olunur. Beləliklə, plazma səviyyələri sabit qalır.
Dərman qarşılıqlı təsirləri
CYP3A4 inhibitorları
- Gefitinib qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur.
- Güclü CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin) gefitinibin səviyyəsini artıraraq əlavə təsir riskini yüksəldir.
- Bu dərmanlar istifadə edilirsə, ehtiyatlı olmaq və əlavə təsirləri izləmək lazımdır.
CYP3A4 induktorları
- Güclü CYP3A4 induktorları (məsələn, rifampisin, fenitoin, karbamazepin, dazıotu) gefitinibin səviyyəsini azaldır və effektivliyini zəiflədə bilər.
- Mümkünsə, bu dərmanlardan çəkinmək və ya alternativ seçmək lazımdır.
Antasidlər və proton pompası inhibitorları
- Gefitinibin sorulması üçün mədə turşusu vacibdir.
- Proton pompası inhibitorları (omeprazol, esomeprazol), H2 reseptor antaqonistləri (ranitidin) və ya antasidlərin davamlı istifadəsi mədə pH-nı yüksəltdiyi üçün gefitinibin biomənimsənilməsini azalda bilər.
- Lazım olduqda bu dərmanlar gefitinibdən bir neçə saat aralı verilməlidir.
Varfarin
- Gefitinib varfarinlə birlikdə istifadə edildikdə INR göstəricisini artıra bilər; bu da qanaxma riskini yüksəldir.
- Birlikdə istifadə olunursa, laxtalanma testləri (INR) daha tez-tez izlənməlidir.
CYP2D6 substratları
- Gefitinib CYP2D6-nı qismən inhibə edə bilər; bu da metoprolol kimi CYP2D6 substratı olan dərmanların plazma səviyyəsini yüksəldə bilər.
- Klinik əhəmiyyəti məhdud olsa da, ehtiyatlı olmaq lazımdır.
Diqqət yetirilməli hallar
EGFR mutasiyası olmadan istifadə edilməməlidir: Effektivliyi EGFR mutasiyası (ekzon 19 delesiyası və ya ekzon 21 L858R) müsbət olan xəstələrlə məhdudlaşır. Mutasiya testi aparılmadan başlanmamalıdır.
İnterstisial ağciyər xəstəliyi riski: Nadir olsa da, ciddi interstisial ağciyər xəstəliyi (ILD) yarana bilər. Qəfil təngnəfəslik, öskürək və qızdırma olduqda dərman dərhal dayandırılmalı və müalicə aparılmalıdır.
Qaraciyər çatışmazlığı: Gefitinib qaraciyərdə metabolizə olunur. Qaraciyər fermentləri (ALT, AST) müntəzəm izlənməlidir. Orta–ağır qaraciyər çatışmazlığı olanlarda ehtiyatla istifadə edilməlidir.
Gözə əlavə təsirlər: Nadir olsa da, buynuz qişa xorası və keratit kimi ciddi göz problemləri bildirilib. Güclü göz qıcıqlanması yaranarsa, oftalmoloji qiymətləndirmə tələb olunur.
İshal və susuzlaşma: Ən çox rast gəlinən əlavə təsirlərdən biri ishaldır. Həddindən artıq maye itkisi nəticəsində böyrək çatışmazlığına qədər irəliləyə bilər. İshal nəzarətə alınmırsa, müalicə dayandırıla bilər.
Qanaxma riski: Varfarin və ya oxşar antikoaqulyantlarla birlikdə istifadə edildikdə INR arta bilər. INR-nin müntəzəm yoxlanması tələb olunur.
Mədə turşusunu tənzimləyən preparatlar: Proton pompası inhibitorları, H2 blokatorları və ya antasidlərin davamlı istifadəsi dərmanın sorulmasını azaldır. Birlikdə istifadə zəruridirsə, qəbul vaxtlarına diqqət yetirilməlidir.
Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlikdə dölə toksik təsir riski səbəbindən istifadə edilməməlidir. Süd verən analar ana südü ilə qidalandırmanı dayandırmalıdır.
Əlavə təsirlər
- İshal (%47)
- Səpgi (%43)
- Akneiform dermatit (%31)
- Dəri quruluğu (%20)
- Ürəkbulanma (%14)
- Qusma (%13)
- Anoreksiya (%12)
- Yorğunluq (%9)
- Qaşınma (%8)
- Göz qıcıqlanması (%7)
- Qaraciyər fermentlərinin artması (ALT, AST yüksəlməsi) (%6-9)
- İnterstisial ağciyər xəstəliyi (ILD) (%1-2) — ciddi, lakin nadir
- Stomatit (%5)
- Paronixiya (dırnaq kənarı infeksiyası) (%5)
- Susuzlaşma (ikincili, ishalla əlaqəli) (dəqiq tezlik dəyişir)
- Keratit (%1-dən az)
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Oxucu şərhləri
Şərhinizi paylaşın
Adınız və şərhiniz yalnız administrator təsdiqindən sonra dərc olunur. E-poçt ünvanınız ziyarətçilərə heç vaxt göstərilmir.
İlk şərhi siz yazın.