Wichtigster Fortschritt der Onkologie 2022: Enhertu bei HER2-niedrigem Brustkrebs

Die besonders beachtete Studie des ASCO-Kongresses 2022 kam aus der Brustkrebsforschung.

HER2 ist ein auf Brustkrebszellen stark oder schwach exprimierter Rezeptor, der Hinweise auf den Krankheitsverlauf gibt und zugleich ein Ziel für Medikamente ist. Nach dem Jahr 2000 werden Brustkrebserkrankungen nach ihrem HER2-Status eingeteilt.

Bei der mikroskopischen Untersuchung von Brustkrebsgewebe bestimmt der Pathologe den HER2-Status mit speziellen immunhistochemischen (IHK) Färbungen. Nach dem inzwischen klassischen Ansatz gilt bei IHK:

• 0 HER2 „negativ“
• 1+ HER2 „schwach positiv“ = „negativ“,
• 2+ HER2 „fraglich positiv“. Dann muss HER2 zur Bestätigung mit einem FISH-Test untersucht werden. Je nach positivem oder negativem FISH-Ergebnis wird der endgültige HER2-Status festgelegt. 
• 3+ HER2 gilt als „positiv“.

Die neue Studie nahm Brustkrebspatienten mit „schwach positivem“ HER2-Ergebnis (IHK 1+, IHK 2+ / FISH-negativ) auf. Patienten mit HER2-niedrigen Tumoren machen 50% aller Brustkrebspatienten aus. Deshalb ist dies ein besonders wichtiger Fortschritt.

Bei HER2-niedrigem Brustkrebs, der bisher als nicht mit HER2-gerichteten Therapien behandelbar galt, zeigte das anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat trastuzumab-deruxtecan (Enhertu) einen deutlichen Nutzen. Bei hormonrezeptorpositiven (HR+) und HER2-niedrigen Patienten verlängerte es gegenüber Chemotherapie die Zeit der Krankheitskontrolle, also das progressionsfreie Überleben auf das Doppelte.

Zeitgleich mit dem ASCO-Kongress 2022 wurden in NEJM die Ergebnisse der klinischen Studie DESTINY-Breast04 veröffentlicht. Sie dürften die onkologische Praxis verändern. Die Studie zeigte den Nutzen dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugats bei einer völlig neuen Patientengruppe, die bislang besonders schwer zu behandeln war. Damit stellt sich nun neu die Frage, wie der HER2-Status klassifiziert werden sollte.

Das Konjugat enthält den anti-HER2-Antikörper „trastuzumab“ und den Topoisomerase-I-Hemmer „deruxtecan“, der die DNA-Vervielfältigung beeinträchtigt.

Enhertu mit dem Wirkstoff Trastuzumab-deruxtecan hatte folgende FDA-Zulassungen erhalten:

• 2019 bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs nach mindestens 2 vorherigen anti-HER2-Behandlungslinien,
• 2021 bei vorbehandeltem fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs und
• im Mai 2022 bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs nach einer anti-HER2-Behandlungslinie.

Die Onkologin Dr. Shanu Modi vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York stellte DESTINY-Breast04 auf der ASCO 2022 vor und erhielt anschließend stehende Ovationen. Nach ihrer Einschätzung lassen sich 60% der Brustkrebspatienten nach herkömmlichen Methoden als HER2-niedrig klassifizieren.

Eine 2022 in Annals of Oncology veröffentlichte Studie ordnete

• 40% der dreifach negativen Brustkrebsarten als HER2-niedrig ein,
• 45-55% der mäßig hormonpositiven Brustkrebsarten als HER2-niedrig und
• >60% der stark hormonpositiven Brustkrebsarten als HER2-niedrig.

Auf die Frage, warum trastuzumab deruxtecan hier wirksam sei, während andere anti-HER2-Therapien wie Herceptin und Perjeta scheiterten, verwies Modi auf die Struktur des Konjugats: hohe Wirkstoffbeladung und einen bei Brustkrebs selten verwendeten Topoisomerasehemmer.

Nach Freisetzung vom Antikörper kann der Wirkstoff Zellmembranen passieren und in die Tumorumgebung gelangen. Dieser Bystander- oder Zuschauereffekt könnte die Chemotherapie auch benachbarte Zellen erreichen lassen, die wenig HER2 auf ihrer Oberfläche exprimieren. Modi sagte: "Wir wissen, dass die HER2-Expression im Tumor sehr heterogen ist. Ich denke, deshalb sehen wir hier erstmals eine Wirksamkeit eines zielgerichteten Wirkstoffkonjugats".

Einzelheiten der Studie

Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 schloss in Asien, Europa und Nordamerika Patienten mit negativen oder positiven Hormonrezeptoren (HR) und HER2-niedrigem, nach einer oder zwei Behandlungslinien nicht operativ entfernbarem und/oder metastasiertem Brustkrebs ein, insgesamt 557 Patienten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zufällig trastuzumab deruxtecan oder einer von mehreren Standardchemotherapien nach Wahl des Arztes zugeteilt.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben bei hormonrezeptorpositiven Patienten. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben aller Patienten sowie das Gesamtüberleben bei hormonrezeptorpositiven und bei allen Patienten.

Von 557 Patienten hatten 494 (88,7%) hormonrezeptorpositive und 63 (11,3%) hormonrezeptornegative Erkrankungen.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 18,4 Monaten

• war das Progressionsrisiko mit trastuzumab deruxtecan gegenüber Chemotherapie um 49% und das Sterberisiko um 36% vermindert.
• Die Gruppe hatte außerdem ein längeres progressionsfreies Überleben (10,1 gegenüber 5,4 Monaten) und Gesamtüberleben (23,9 gegenüber 17,5 Monaten).

Die Nebenwirkungsraten waren in beiden Gruppen ähnlich (52,6% mit trastuzumab deruxtecan gegenüber 67,4% mit Chemotherapie). In der trastuzumab-deruxtecan-Gruppe trat jedoch bei 12% eine Lungentoxizität mit 3 daraus folgenden Todesfällen auf (0,8%). Eine frühere trastuzumab-Behandlung wurde mit interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonie verbunden; eine frühere Metaanalyse fand eine Häufigkeit von 2,4% und eine Sterberate von 0,2%.

Weitere Studien untersuchen den minimalen HER2-Expressionswert, ab dem Patienten von trastuzumab deruxtecan profitieren.