Главное событие онкологии 2022 года: Enhertu при HER2-низком раке молочной железы

Самое заметное исследование конгресса ASCO 2022 относилось к раку молочной железы.

HER2 — рецептор, который может быть выражен на поверхности клеток рака молочной железы сильно или слабо; он дает представление о течении болезни и служит мишенью для таргетных препаратов. После 2000 года рак молочной железы начали классифицировать по статусу HER2-позитивности.

Когда патолог исследует ткань рака молочной железы под микроскопом, статус HER2 опухоли определяют с помощью специального иммуногистохимического окрашивания (ИГХ). Согласно ставшему классическим подходу, при ИГХ:

• 0 — HER2 «отрицательный»;
• 1+ — статус HER2 «слабоположительный» = «отрицательный»;
• 2+ — статус HER2 «сомнительно положительный», при котором для подтверждения требуется исследование HER2 методом FISH. По положительному или отрицательному результату FISH определяют окончательный статус опухоли по HER2. 
• 3+ — статус HER2 считается «положительным».

В новое исследование включили пациентов со «слабоположительным» результатом HER2 (ИГХ 1+, ИГХ 2+ / FISH-отрицательный) при раке молочной железы. Пациенты с HER2-низкими опухолями составляют 50% всех пациентов с раком молочной железы поэтому это очень важное достижение.

Пациенты с HER2-низким раком молочной железы, который ранее считался не поддающимся HER2-направленному лечению, получили значительную пользу от конъюгата антитела с лекарством против HER2 — трастузумаба дерукстекана (Enhertu). По сравнению с химиотерапией у пациентов с положительными гормональными рецепторами (HR+) и низким HER2 этот препарат удвоил период, в течение которого лечение контролирует болезнь, — выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией.

Одновременно с конгрессом ASCO 2022 в журнале NEJM представили результаты клинического исследования DESTINY-Breast04, которые, по-видимому, явно изменят онкологическую практику. Оно продемонстрировало пользу этого конъюгата лекарства с антителом в совершенно новой группе пациентов, которую традиционно было очень трудно лечить. Теперь на первый план выходит новый вопрос: как классифицировать статус HER2.

Этот конъюгат содержит антитело против HER2 «трастузумаб» и «дерукстекан» — ингибитор топоизомеразы I, вмешивающийся в копирование ДНК.

Препарат Enhertu с действующим веществом трастузумаб дерукстекан получил одобрение FDA:

• в 2019 году — при распространенном HER2-положительном раке молочной железы после как минимум 2 линий лечения схемами против HER2;
• в 2021 году — при ранее леченном распространенном HER2-положительном раке желудка; и
• в мае 2022 года — при распространенном HER2-положительном раке молочной железы после одной линии лечения против HER2.

Доктор Shanu Modi, медицинский онколог Онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, представившая DESTINY-Breast04 на ASCO 2022, после выступления получила овацию стоя. По ее словам, традиционные методы позволяют отнести 60% пациентов с раком молочной железы к HER2-низкой группе.

В исследовании, опубликованном в 2022 году в Annals of Oncology были представлены следующие результаты:

• 40% случаев тройного негативного рака молочной железы классифицированы как HER2-низкие;
• 45-55% случаев рака молочной железы с умеренной гормональной позитивностью — как HER2-низкие; и
• >60% случаев рака молочной железы с высокой гормональной позитивностью — как HER2-низкие.

На вопрос, почему трастузумаб дерукстекан оказался эффективным там, где другие препараты против HER2, например Herceptin и Perjeta, не помогли этой группе пациентов, доктор Modi подчеркнула строение конъюгата: высокую лекарственную нагрузку и использование ингибитора топоизомеразы, который редко применяют против рака молочной железы.

После высвобождения из антитела лекарство сохраняет способность проходить через клеточные мембраны и проникать в микроокружение опухоли. Этот эффект свидетеля, или bystander-эффект, может позволять химиопрепарату достигать соседних клеток, на поверхности которых HER2 выражен не столь сильно. Доктор Modi сказала: «Мы знаем, что экспрессия HER2 в опухоли очень неоднородна. Думаю, именно поэтому мы впервые видим эффективность конъюгата с таргетным препаратом».

Подробности исследования

В исследование фазы III DESTINY-Breast04 в Азии, Европе и Северной Америке включили пациентов с отрицательными или положительными гормональными рецепторами (HR), низким HER2, ранее получивших одну или две линии лечения, с неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы — всего 557 пациентов были включены в исследование.

Пациентов случайным образом распределили в соотношении 2:1 в одну из двух групп: трастузумаба дерукстекана или нескольких стандартных химиопрепаратов по выбору врача.

Запланированной первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования в гормон-рецептор-положительной группе. Вторичные конечные точки — выживаемость без прогрессирования среди всех пациентов и общая выживаемость как в гормон-рецептор-положительной группе, так и среди всех пациентов.

Из 557 пациентов у 494 (88,7%) болезнь была гормон-рецептор-положительной, а у 63 (11,3%) — гормон-рецептор-отрицательной.

После медианы наблюдения 18,4 месяца:

• По сравнению с химиотерапией в группе трастузумаба дерукстекана риск прогрессирования снизился на 49%, а риск смерти — на 36%.
• В этой группе также были больше выживаемость без прогрессирования (10,1 против 5,4 месяца) и общая выживаемость (23,9 против 17,5 месяца).

Хотя побочные эффекты были сходными в двух группах (52,6% при трастузумабе дерукстекане и 67,4% при химиотерапии), у 12% группы трастузумаба дерукстекана возникла легочная токсичность, приведшая к 3 смертям (0,8%). Применение трастузумаба в прошлом связывали с интерстициальной болезнью легких/пневмонией; предыдущий метаанализ показал частоту 2,4% и долю смертей 0,2%.

Продолжаются дополнительные исследования, призванные определить минимальный порог экспрессии HER2, необходимый для пользы от лечения трастузумабом дерукстеканом.