Cea mai importantă evoluție în oncologie din 2022: Enhertu în cancerul mamar HER2-scăzut

Cel mai remarcabil studiu al Congresului ASCO 2022 a venit din domeniul cancerului mamar.

HER2 este un receptor exprimat intens sau slab pe suprafața celulelor cancerului mamar, care oferă informații despre evoluția bolii și constituie o țintă pentru medicamentele țintite. După anul 2000, cancerele mamare au început să fie clasificate în funcție de pozitivitatea HER2.

Când anatomopatologul examinează la microscop țesutul cancerului mamar, statusul HER2 este stabilit prin colorări imunohistochimice (IHC) speciale. Conform abordării noastre devenite clasice, la colorarea IHC:

• 0 HER2 „negativ”
• 1+ status HER2 „slab pozitiv” = „negativ”,
• 2+ status HER2 „suspect pozitiv”, situație în care HER2 trebuie examinat prin test FISH pentru confirmare. Stabilirea rezultatului FISH pozitiv sau negativ decide statusul final al tumorii pentru HER2. 
• 3+ status HER2 este considerat „pozitiv”.

În acest nou studiu au fost incluși pacienți cu cancer mamar și rezultat HER2 „slab pozitiv” (IHC 1+, IHC 2+ / FISH negativ). Pacienții cu tumori HER2-scăzut reprezintă 50% dintre toți pacienții cu cancer mamar, motiv pentru care este o evoluție deosebit de importantă.

Pacienții cu cancer mamar HER2-scăzut, considerați anterior netratabili prin terapii țintite HER2, au beneficiat semnificativ de trastuzumab-deruxtecan (Enhertu), un „conjugat anticorp-medicament anti-HER2”. La pacienții cu receptori hormonali pozitivi (HR+) și HER2-scăzut, față de chimioterapie, acest medicament a dublat supraviețuirea fără progresie, adică durata în care boala este ținută sub control prin tratament.

Prezentate concomitent cu Congresul ASCO 2022 în revista NEJM, rezultatele studiului clinic DESTINY-Breast04 par să aducă în mod clar o schimbare de practică în oncologie. Studiul a demonstrat beneficiile acestui conjugat anticorp-medicament la un grup complet nou de pacienți, în mod tradițional foarte dificil de tratat. Odată cu această evoluție, modul de clasificare a statusului HER2 a devenit o nouă problemă.

Acest conjugat conține anticorpul anti-HER2 „trastuzumab” și inhibitorul topoizomerazei I „deruxtecan”, care interferează cu replicarea ADN-ului.

Medicamentul Enhertu, cu substanța activă trastuzumab-deruxtecan,

• în 2019, în cancerul mamar HER2-pozitiv avansat, după cel puțin 2 linii anterioare de tratament anti-HER2,
• în 2021, în cancerul gastric HER2-pozitiv avansat tratat anterior, și
• în mai 2022, în cancerul mamar HER2-pozitiv avansat după o linie anterioară de tratament anti-HER2, primise aprobarea FDA.

Dr. Shanu Modi, oncolog la Centrul Oncologic Memorial Sloan Kettering din New York, a fost aplaudată în picioare după prezentarea studiului DESTINY-Breast04 la ASCO 2022. Potrivit Dr. Modi, 60% dintre pacienții cu cancer mamar pot fi clasificați HER2-scăzut prin metodele tradiționale.

În 2022, Annals of Oncology a publicat un studiu în care:

• 40% dintre cancerele mamare triplu negative au fost clasificate HER2-scăzut,
• 45-55% dintre cancerele mamare moderat hormon-pozitive au fost HER2-scăzut și
• >60% dintre cancerele mamare puternic hormon-pozitive au fost clasificate HER2-scăzut.

Întrebată de ce consideră că trastuzumab deruxtecan reușește acolo unde alte terapii anti-HER2, precum Herceptin și Perjeta, au eșuat în acest grup, Dr. Modi a subliniat structura conjugatului, inclusiv încărcătura mare de medicament și folosirea unui inhibitor de topoizomerază utilizat rar în cancerul mamar.

După eliberarea din anticorp, medicamentul își păstrează capacitatea de a traversa membranele celulare și de a pătrunde în micromediul tumoral. Acest efect de vecinătate (bystander) poate permite chimioterapicului să ajungă la celulele învecinate care nu exprimă intens HER2 pe suprafață. Dr. Modi: „Știm că expresia HER2 în tumoră este foarte eterogenă. Cred că acesta este motivul pentru care observăm pentru prima dată eficacitate pentru un conjugat cu medicament țintit”, a spus ea.

Detaliile studiului

În studiul de fază III DESTINY-Breast04, din Asia, Europa și America de Nord, având receptori hormonali (HR) negativi sau pozitivi, HER2-scăzut, una sau două linii de tratament anterioare și boală inoperabilă și/sau cancer mamar metastatic, în total 557 de pacienți au fost incluși în studiu.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu în raport de 2:1 într-unul dintre două brațe, pentru a primi trastuzumab deruxtecan sau unul dintre mai multe chimioterapice standard alese de medic.

Obiectivul primar planificat a fost supraviețuirea fără progresie în grupul cu receptori hormonali pozitivi. Obiectivele secundare au fost supraviețuirea fără progresie la toți pacienții și supraviețuirea globală atât în grupul hormon-pozitiv, cât și la toți pacienții.

Dintre cei 557 de pacienți, 494 (88,7%) aveau boală cu receptori hormonali pozitivi, iar 63 (11,3%) aveau boală cu receptori hormonali negativi.

După o urmărire mediană de 18,4 luni,

• Față de grupul cu chimioterapie, pacienții din brațul cu trastuzumab deruxtecan au avut o reducere cu 49% a riscului de progresie și cu 36% a deceselor.
• Grupul a avut și supraviețuire fără progresie mai lungă (10,1 față de 5,4 luni) și supraviețuire globală mai lungă (23,9 față de 17,5 luni).

Deși reacțiile adverse au fost similare în cele două grupuri (52,6% cu trastuzumab deruxtecan, 67,4% cu chimioterapie), toxicitatea pulmonară a apărut la 12% din grupul cu trastuzumab deruxtecan, provocând 3 decese (0,8%). Administrarea anterioară de trastuzumab a fost asociată cu boală pulmonară interstițială/pneumonie, iar o meta-analiză anterioară a găsit o frecvență de 2,4% și o rată a deceselor de 0,2%.

Continuă studii suplimentare pentru a stabili pragul minim al expresiei HER2 necesar pentru a beneficia de trastuzumab deruxtecan.