Onkologiyada 2022-ci ilin ən mühüm yeniliyi: HER2-aşağı süd vəzi xərçəngində Enhertu

ASCO 2022 Konqresinin ən diqqətçəkən tədqiqatı süd vəzi xərçəngi sahəsindən gəldi.

HER2 süd vəzi xərçəngi hüceyrələrinin səthində çox və ya az ifadə olunan, həm xəstəliyin gedişi barədə məlumat verən, həm də hədəfli dərman hədəfi olan reseptordur. 2000-ci ildən sonra süd vəzi xərçəngləri HER2 pozitivliyinə görə təsnif edilməyə başlandı.

Süd vəzi xərçəngi toxuması patoloq tərəfindən mikroskop altında araşdırılarkən xüsusi immunohistokimyəvi (İHK) boyamalarla şişin HER2 vəziyyəti müəyyən edilir. Artıq klassikləşmiş yanaşmamıza görə İHK boyamalarda:

• 0 HER2 “neqativ”
• 1+ HER2 vəziyyəti “aşağı pozitiv”= “neqativ”,
• 2+ HER2 vəziyyəti “şübhəli pozitiv” sayılır və bu halda təsdiq üçün FISH testi ilə HER2 araşdırılmalıdır. FISH pozitiv və ya neqativ tapıldıqda şişin HER2 baxımından son vəziyyətinə qərar verilir. 
• 3+ HER2 vəziyyəti isə “pozitiv” qəbul edilir.

Bu yeni tədqiqata HER2 nəticəsi “aşağı pozitiv” olan (İHK 1+, İHK 2+ / FISH neqativ) süd vəzi xərçəngi xəstələri cəlb edildi. Şişləri HER2-aşağı müəyyən edilən xəstələr bütün süd vəzi xərçəngi xəstələrinin 50%-sini təşkil etdiyinə görə bu, olduqca mühüm yenilikdir.

HER2-aşağı olan və əvvəllər HER2-hədəfli müalicələrlə müalicə edilə bilməyəcəyi düşünülən süd vəzi xərçəngi xəstələri “anti-HER2 anticisim-dərman konjuqatı” trastuzumab-deruxtecandan (Enhertu) nəzərəçarpacaq fayda gördülər. Bu dərman hormon reseptoru pozitiv (HR+) və HER2-aşağı xəstələrdə kimyaterapiya ilə müqayisədə müalicə ilə xəstəliyin nəzarətdə saxlandığı müddəti ifadə edən proqressiyasız sağqalımı ikiqat artırdı.

ASCO 2022 Konqresi ilə eyni vaxtda NEJM jurnalında təqdim edilmiş DESTINY-Breast04 adlı bu klinik tədqiqatın nəticələri onkologiyada praktika dəyişikliyi gətirəcək kimi görünür. Bu tədqiqat həmin dərman-anticisim konjuqatının faydalarını ənənəvi olaraq müalicəsi həqiqətən çətin olan tamamilə yeni xəstə qrupunda göstərdi. Bu yeniliklə HER2 vəziyyətinin necə təsnif ediləcəyi yeni məsələyə çevrildi.

Bu konjuqat dərmanın tərkibində anti-HER2 anticismi “trastuzumab” və DNA-nın surətinin çıxarılmasına müdaxilə edən topoizomeraza I inhibitoru “deruxtecan” var.

Təsiredici maddəsi trastuzumab-deruxtecan olan Enhertu adlı dərman

• 2019-cu ildə əvvəlcədən ən azı 2 xətt anti-HER2 müalicə rejimi almış, irəliləmiş mərhələli HER2-pozitiv süd vəzi xərçəngində,
• 2021-ci ildə əvvəllər müalicə almış, irəliləmiş mərhələli HER2-pozitiv mədə xərçəngində və
• 2022-ci ilin mayında əvvəlcədən bir xətt anti-HER2 müalicəsi almış, irəliləmiş mərhələli HER2-pozitiv süd vəzi xərçəngində FDA təsdiqi almışdı.

DESTINY-Breast04 tədqiqatını ASCO 2022-də təqdim edən New York Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzinin tibbi onkoloqu Dr. Shanu Modi çıxışından sonra ayaq üstə alqışlandı. Dr. Modiyə görə süd vəzi xərçəngi xəstələrinin 60%-ı ənənəvi üsullarla HER2-aşağı kimi təsnif edilə bilər.

2022-ci ildə Annals of Oncology jurnalında dərc edilmiş tədqiqatda

• Üçlü neqativ süd vəzi xərçənglərinin 40%-ı HER2-aşağı,
• Orta dərəcəli hormon-pozitiv süd vəzi xərçənglərinin %45-55-i HER2-aşağı və
• Yüksək hormon-pozitiv süd vəzi xərçənglərinin >%60-ı HER2-aşağı kimi təsnif edildi.

Bu xəstə qrupunda digər anti-HER2 müalicələrinin (məsələn, Herceptin və Perjeta) uğursuz olduğu halda trastuzumab deruxtecanın niyə uğurlu olduğunu düşündüyü soruşulduqda Dr. Modi yüksək dərman yükü və süd vəzi xərçənginə qarşı nadir istifadə olunan topoizomeraza inhibitoru da daxil olmaqla dərman konjuqatının quruluşunu vurğuladı.

Anticisimdən ayrıldıqda dərman hüceyrə membranlarını keçmək və şişin mikromühitinə daxil olmaq qabiliyyətini saxlayır. Bu bystander (müşahidəçi) təsiri HER2-ni hüceyrə səthində yüksək dərəcədə ifadə etməyən qonşu hüceyrələrə kimyaterapiya dərmanının çatmasına imkan verə bilər. Dr. Modi “Şişdə HER2 ifadəsinin çox qarışıq olduğunu bilirik. Düşünürəm ki, buna görə ilk dəfə hədəfli dərman konjuqatı üçün effektivlik görürük” dedi.

Tədqiqatın təfərrüatları

Faza-III DESTINY-Breast04 tədqiqatına Asiya, Avropa və Şimali Amerikada hormon reseptoru (HR) neqativ və ya pozitiv, HER2-aşağı, əvvəllər bir və ya iki xətt müalicə almış, əməliyyatla çıxarıla bilməyən və/və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan 557 xəstə cəlb edildi.

Xəstələr trastuzumab deruxtecan və ya həkimin seçdiyi bir neçə standart kimyaterapiya dərmanı almaq üçün 2:1 nisbətində təsadüfi olaraq iki qoldan birinə ayrıldılar.

Tədqiqatda ölçülməsi planlaşdırılan birincili sonlanma nöqtəsi hormon reseptoru pozitiv xəstə qrupunda proqressiyasız sağqalım idi. İkincili sonlanma nöqtələri bütün xəstələrdə proqressiyasız sağqalım, hormon reseptoru pozitiv qrupda və bütün xəstələrdə ümumi sağqalım idi.

557 xəstənin 494-də (88.7%) hormon reseptoru pozitiv, 63-də (11.3%) isə hormon reseptoru neqativ xəstəlik var idi.

Median 18.4 aylıq izləmədən sonra

• Kimyaterapiya qrupu ilə müqayisədə trastuzumab deruxtecan qolundakı xəstələrdə irəliləmə riski 49%, ölüm riski isə 36% azaldı.
• Bu qrupda həmçinin proqressiyasız sağqalım (10.1 aya qarşı 5.4 ay) və ümumi sağqalım (23.9 aya qarşı 17.5 ay) daha uzun idi.

Yan təsirlər iki qrupda oxşar olsa da (trastuzumab deruxtecanda 52,6%, kimyaterapiyada 67,4%), trastuzumab deruxtecan qrupunun 12%-sində ağciyər toksikliyi və bunun nəticəsində 3 ölüm yarandı (0,8%). Əvvəllər trastuzumab almaq interstisial ağciyər xəstəliyi/pnevmoniya ilə əlaqələndirilib və əvvəlki meta-analizdə 2,4% tezlik və 0,2% ölüm dərəcəsi müəyyən edilib.

Trastuzumab deruxtecan müalicəsindən faydalanmaq üçün lazım olan minimum HER2 ifadə həddini müəyyən etmək məqsədilə əlavə tədqiqatlar davam edir.