ASCO 2022 Kongresi'nin en dikkat çekici çalışması meme kanseri alanında geldi.
HER2, meme kanseri hücrelerinin yüzeyinde yoğun ya da az ifade edilen ve hem hastalık gidişatı hakkında fikir veren hem de akıllı ilaç hedefi olan bir reseptördür. 2000 yılı sonrası meme kanserleri HER2 pozitiflik durumuna göre sınıflandırılmaya başlanmıştır.
Meme kanseri dokusu, patolog tarafından mikroskop altında incelenirken, özel immünohistokimyasal (İHK) boyamalarla, tümörün HER2 durumu tespit edilir. Artık klasikleşen yaklaşımımıza göre, İHK boyamalarda;
- 0 HER2 "negatif"
- 1+ HER2 durumu "düşük pozitif"= "negatif",
- 2+ HER2 durumu "şüpheli pozitif" ki bu durumda doğrulama için FISH testi ile HER2 çalışılması gerekir. FISH pozitif ya da negatif saptanırsa tümörün HER2 yönünden nihai durumuna karar verilir.
- 3+ HER2 durumu ise "pozitif" kabul edilmektedir.
Bu yeni çalışmaya, HER2 sonucu "düşük pozitif" olan (İHK 1+, İHK 2+ / FISH negatif) meme kanserli hastalar alındı. Tümörleri HER2-düşük saptanan hastalar, tüm meme kanserli hastaların %50'sini oluşturduğu için, bu oldukça önemli bir gelişmedir.
HER2-düşük olan ve önceden HER2 hedefli tedavilerle tedavi edilemez olduğu düşünülen meme kanserli hastalar, "anti-HER2 antikor ilaç konjugatı" trastuzumab-deruxtecandan (Enhertu) belirgin bir şekilde fayda gördü. Bu ilaç, hormon reseptörü pozitif (HR+) ve HER2-düşük olan hastalarda kemoterapiye kıyasla tedavi ile hastalığın kontrol altında tutulma süresi olan progresyonsuz sağkalımı ikiye katladı.
ASCO 2022 Kongresi ile eşzamanlı NEJM dergisinde sunulan DESTINY-Breast04 adlı bu klinik çalışmanın sonuçları açıkça onkolojide bir uygulama değişikliği getirecek gözüküyor. Bu çalışmanın yaptığı şey, bu ilaç-antikor konjugatı ilacın faydalarını, geleneksel olarak tedavi edilmesi gerçekten oldukça zor olan, yepyeni bir hasta grubunda göstermektir. Bu gelişme ile birlikte artık HER2 durumunun nasıl sınıflandırılacağı yeni bir mesele haline geldi.
Bu konjugat ilaç, anti-HER2 antikoru "trastuzumab" ve DNA kopyalanmasına müdahale eden topoizomeraz I inhibitörü "deruxtecan" içerir.
Trastuzumab-deruxtecan etken maddeli Enhertu adlı ilaç,
- 2019'da daha önce en az 2 basamak anti-HER2 tedavi rejimi almış ileri evre HER2 pozitif meme kanserinde,
- 2021'de daha önce tedavi almış ileri evre HER2 pozitif mide kanserinde, ve
- Mayıs 2022'de daha önce bir basamak anti-HER2 tedavi almış ileri evre HER2 pozitif meme kanserinde FDA onayı almıştı.
DESTINY-Breast04 çalışmasını ASCO 2022'de sunan, New York Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nde Tıbbi Onkolog Dr. Shanu Modi, konuşması sonrası ayakta alkışlandı. Dr. Modi'ye göre, meme kanseri hastalarının %60'ı geleneksel yöntemlere göre HER2-düşük olarak sınıflandırılabilir.
2022'de Annals of Oncology'de yayımlanan bir çalışmada,
- Üçlü negatif meme kanserlerinin %40'ı HER2-düşük,
- Ilımlı hormon pozitif meme kanserlerinin %45-55'i HER2-düşük, ve
- Yüksek hormon pozitif meme kanserlerinin >%60'ı HER2-düşük olarak sınıflandırıldı.
Bu hasta grubunda diğer anti-HER2 tedavilerinin (örneğin Herceptin ve Perjeta) başarısız olduğu yerde trastuzumab deruxtecanın neden başarılı olduğunu düşündüğü sorulduğunda Dr. Modi, yüksek ilaç yükü ve meme kanserine karşı nadiren kullanılan bir topoizomeraz inhibitörünün kullanımı dahil olmak üzere ilaç konjugatının yapısını vurguladı.
Antikordan salındığında, ilaç hücre zarlarını geçme ve tümör mikro-çevresine girme yeteneğini korur. Bu bistander (seyirci) etkisi, HER2'yi yüksek derecede hücre yüzeyinde ifade etmeyen komşu hücrelere kemoterapi ilacının ulaşmasına izin verebilir. Dr. Modi, "Tümörde HER2 ifadesinin çok karma olduğunu biliyoruz. Sanırım bu yüzden ilk kez bir akıllı ilaç konjugatı için etkinlik görüyoruz" dedi.
Çalışmanın Detayları
Faz-III DESTINY-Breast04 çalışmasına Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'da hormon reseptörü (HR) negatif veya pozitif ve HER2-düşük, daha önce bir veya iki basamak tedavi almış, ameliyatla çıkarılamayan ve/veya metastatik meme kanseri olan 557 hasta dahil edildi.
Hastalar, trastuzumab deruxtecan veya doktorun seçtiği birkaç standart kemoterapi ilacı alacak şekilde 2:1 oranında rasgele iki koldan birine atandı.
Çalışmada ölçülmesi planlanan birincil sonlanım noktası, hormon reseptörü pozitif hasta grubunda progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, tüm hastalar arasında progresyonsuz sağkalım ve hormon reseptörü pozitif grupta ve tüm hastalar arasında genel sağkalımdı.
557 hastanın 494'ünde (%88.7) hormon reseptörü pozitif hastalık ve 63'ünde (%11.3) hormon reseptörü negatif hastalık vardı.
18.4 aylık ortanca takip süresinden sonra,
- Kemoterapi grubuyla karşılaştırıldığında, trastuzumab deruxtecan kolundaki hastalarda ilerleme riskinde %49 ve yaşam kaybında %36'lık bir azalma oldu.
- Grup ayrıca daha uzun progresyonsuz sağkalım (10.1 aya karşı 5.4 ay) ve genel sağkalıma (23.9 aya karşı 17.5 ay) sahipti.
Yan etkiler iki grup arasında benzer olmasına rağmen (trastuzumab deruxtecanda %52,6, kemoterapide %67,4), trastuzumab deruxtecan grubunun %12'sinde akciğer toksisitesi ve bunun sonucunda 3 yaşam kaybı meydana geldi (%0,8). Geçmişte trastuzumab almış olmak interstisyel akciğer hastalığı/pnömoni ile ilişkilendirilmiştir ve daha önceki bir metaanalizde %2,4 sıklık ve %0,2 yaşam kaybı oranı bulunmuştur.
Trastuzumab deruxtecan tedavisinden fayda sağlamak için gereken minimum HER2 ekspresyonu eşiğini belirlemek için ek çalışmalar devam etmektedir.
