Wie prägt unsere persönliche genetische Landkarte den Krebsverlauf und das Ansprechen auf die Behandlung?

Jeder Mensch könnte von Geburt an eine eigene genetische Grundlage für seine Krebserkrankung haben

Eine bahnbrechende Studie zeigt, dass die Entstehung und der Verlauf von Krebs nicht nur durch genetische Mutationen geprägt werden können, die sich im Laufe des Lebens durch Umwelteinflüsse und Alterung ansammeln, sondern auch durch das angeborene genetische Erbe. Sie wurde am 14. April 2025 in der Zeitschrift Cell veröffentlicht. Die Studie eröffnet eine völlig neue Perspektive für die personalisierte Onkologie, indem sie zeigt, wie genetische Keimbahnvarianten (erbliche Varianten) die Krebsentstehung und das Ansprechen eines Menschen auf eine Behandlung beeinflussen können.

Neue Forschung einer türkischen Wissenschaftlerin: Erbliche genetische Varianten können die Krebsbiologie direkt beeinflussen

Die Mitautorin der Studie, die außerordentliche Professorin Dr. Zeynep H. Gümüş aus der Abteilung für Genetik und Genomwissenschaften der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York, erklärte:

"Jeder Mensch trägt von Geburt an eine einzigartige Kombination genetischer Varianten. Diese erblichen Unterschiede bleiben nicht nur im Hintergrund; sie können direkt beeinflussen, wie Tumoren entstehen, sich weiterentwickeln und auf eine Behandlung ansprechen."

Die Befunde zeigen, dass eine Krebsbehandlung nicht nur an den molekularen Eigenschaften des Tumorgewebes, sondern auch an der erblichen genetischen Grundlage des Patienten ausgerichtet werden könnte. Dies unterstreicht erneut die Bedeutung einer auf den ganzen Patienten statt nur auf den Tumor abgestimmten Behandlung in der Onkologie.

Grafische Zusammenfassung

Die Kernaussagen der grafischen Zusammenfassung lassen sich in 3 Sätzen zusammenfassen:

1. Erbliche genetische Varianten können bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs nicht nur als Risikofaktoren wirken, sondern durch funktionelle Auswirkungen auf Proteine direkt daran beteiligt sein.

2. Diese Varianten können die Proteinstabilität beeinträchtigen, posttranslationale Modifikationen (Phosphorylierung, Acetylierung) verändern, die Genexpressionsniveaus beeinflussen und zwischen den proteomischen Auswirkungen häufiger oder seltener Varianten Unterschiede hervorrufen.

3. Die Studie zeigt eine direkte Beziehung zwischen der erblichen genetischen Grundlage eines Menschen und der Tumorbiologie und betont damit, dass erbliche Varianten in der personalisierten Onkologie berücksichtigt werden sollten.

Forschungsmethode: Was zeigte die „Präzisionspeptidomik“-Analyse?

Die Untersuchung wurde gemeinsam von Mount Sinai, der Washington University, dem Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium und weiteren führenden Zentren durchgeführt. In der Studie wurden von 1.065 Patienten mit 10 verschiedenen Krebsarten die erblichen genetischen Varianten analysiert.

Insgesamt 337.469 erbliche Varianten wurden hinsichtlich folgender Parameter eingehend untersucht:

• Proteinstabilität

• Allelspezifische Genexpression

• Posttranslationale Modifikationen (insbesondere Phosphorylierung)

• Störungen der Proteinstruktur

Zentrale Ergebnisse:

• Für Varianten in den Genen ERBB2 und MAP2K2 wurde gezeigt, dass sie die Phosphorylierung beeinflussen können.

• SIRPA- und GFAP-Varianten können Proteine destabilisieren und dadurch insbesondere bei Hirntumoren wie dem Glioblastom die Erkennbarkeit des Tumors für das Immunsystem verringern.

• Der erbliche Risikoscore (polygenischer Risikoscore) korrelierte mit den Fernwirkungen (distal effects) bestimmter Varianten.

Warum sind diese Befunde wichtig?

Das erbliche Genom bereitet die Bühne für die Evolution von Krebs. Diese Grundlage kann bestimmen, welche somatischen Mutationen bedeutsam sein werden, wie aggressiv der Tumor verläuft und wie das Immunsystem reagiert.

Die Studie könnte somit eine Situation erklären, der Ärzte häufig begegnen: Warum nehmen Krebserkrankungen bei zwei Patienten im gleichen Stadium und mit derselben genetischen Mutation so unterschiedliche Verläufe?

Was ist neu an der Studie von Zeynep Gümüş und ihrem Team?

1. Proteomische Auswirkungen erblicher Varianten wurden erstmals so umfassend untersucht

Frühere Studien untersuchten meist auf Genomebene, wie Keimbahnvarianten das Krebsrisiko beeinflussen, beispielsweise BRCA1/2-Mutationen. Diese Studie analysierte hingegen die Auswirkungen von Keimbahnvarianten auf Proteinebene, insbesondere auf die Proteinmenge sowie auf posttranslationale Modifikationen wie Phosphorylierung und Acetylierung, und zwar krebsartenübergreifend. Dies ist ein großer Schritt zum Verständnis der Frage, wie Keimbahnvarianten krebsbezogene Signalwege stören können .

2. Keimbahnvarianten + 3D-Proteinstrukturen + PTM wurden erstmals kombiniert

Diese Studie untersuchte bei Keimbahnvarianten und Stellen posttranslationaler Modifikationen (PTM) nicht nur die Nähe in der linearen Sequenz, sondern auch ihre räumliche Nähe innerhalb der 3D-Proteinstruktur . So wurde beispielsweise gezeigt, dass eine Keimbahnvariante funktionelle Auswirkungen haben kann, wenn sie in der dreidimensionalen Proteinstruktur nahe an einer Phosphorylierungsstelle liegt, auch wenn sie diese nicht direkt betrifft.

3. Zusammenhänge zwischen individuellen Risikoscores (PRS) und Proteinmengen wurden aufgezeigt

Die in der Klinik verwendeten polygenischen Risikoscores (PRS) wurden bislang überwiegend als diagnostisches Instrument eingesetzt. Diese Studie zeigte, dass PRS nicht nur auf Genebene, sondern auch auf der Ebene der Proteinmenge und proteomischer Signalwege biologische Auswirkungen haben. Damit eröffnet sich das Potenzial, die biologische Entsprechung des individuellen genetischen Risikos auf Proteinebene zu messen – eine hier aufgezeigte Möglichkeit.

Die Studie zeigt somit, wie erbliche Varianten nicht nur auf DNA-Ebene, sondern auch  auf RNA- und Proteinebene und sogar auf der Ebene posttranslationaler Modifikationen wirken und die molekulare Evolution von Krebs steuern , und schließt damit eine wichtige Lücke in der Literatur.

Nächste Schritte: Wo könnten diese Erkenntnisse eingesetzt werden?

Das Forschungsteam untersucht weiterhin die Rolle erblicher Varianten beim Ansprechen insbesondere auf Immuntherapien (Behandlungen auf Grundlage des Immunsystems) . Zudem wird auf eine mögliche Nutzung dieser Befunde zur Vorhersage des Lungenkrebsrisikos hingewiesen.

Die Forscher betonen jedoch, dass die Daten überwiegend von Menschen europäischer Abstammung stammen und auch in ethnisch vielfältigen Populationen bestätigt werden müssen. Dies ist ein wichtiger Hinweis für eine gerechtere und inklusivere genetische Onkologie.

Fazit: Erbliche Gene prägen den Fingerabdruck von Krebs

Diese bahnbrechende Studie zeigt, dass erbliche Varianten nicht nur für die Risikoberechnung entscheidend sein könnten, sondern auch dafür, wie Krebs entsteht, fortschreitet und auf verschiedene Behandlungen anspricht. Die „Personalisierung“ in der Onkologie wird damit neu definiert: Sie soll nicht mehr nur auf der molekularen Analyse des Tumors beruhen, sondern auch auf der angeborenen genetischen Ausstattung des Menschen.

Angesichts dieser Studie lässt sich sagen:

Krebs ist nicht nur ein Produkt unserer Zellen, sondern auch unseres genetischen Erbes. Künftige Krebsbehandlungen werden durch einen umfassenderen Ansatz geprägt sein, der dieses Erbe berücksichtigt.