Как наша индивидуальная генетическая карта влияет на течение рака и ответ на лечение?

У каждого человека с рождения может быть свой генетический фон для развития рака

Важное исследование, показавшее, что возникновение и течение рака могут определяться не только мутациями, накапливающимися на протяжении жизни под действием среды и старения, но и врождённым генетическим наследием человека, опубликовано 14 апреля 2025 года в журнале Cell . Работа демонстрирует, как герминальные, то есть наследственные, генетические варианты могут влиять на развитие рака и ответ на лечение, открывая новое измерение персонализированной онкологии.

Новое исследование турецкого учёного: наследственные варианты могут непосредственно влиять на биологию рака

Доцент, доктор, работающая в отделении генетики и геномных наук Icahn School of Medicine at Mount Sinai в Нью-Йорке, Zeynep H. Gümüş, как соавтор исследования, пояснила:

"Каждый человек с рождения несёт собственную комбинацию генетических вариантов. Эти наследственные различия не остаются лишь фоном: они могут непосредственно влиять на то, как опухоли возникают, эволюционируют и отвечают на лечение."

Результаты показывают, что лечение рака может определяться не только молекулярными характеристиками опухолевой ткани, но и наследственным генетическим фоном пациента. Это вновь подчёркивает в онкологии важность лечения, индивидуального для всего пациента, а не только опухоли .

Графическое резюме

Основные идеи графического резюме можно изложить в 3 предложениях:

1. Наследственные генетические варианты могут непосредственно участвовать в возникновении и прогрессировании рака не только как факторы риска, но и вызывая функциональные эффекты на уровне белков.

2. Эти варианты могут нарушать стабильность белков, изменять посттрансляционные модификации (фосфорилирование, ацетилирование), влиять на уровни экспрессии генов и создавать различия между протеомными эффектами распространённых и редких вариантов.

3. Исследование показывает прямую связь между наследственным генетическим фоном человека и биологией опухоли и подчёркивает необходимость учитывать наследственные варианты в персонализированной онкологии.

Метод исследования: что показал «точный пептидомный» анализ?

Работа выполнена совместно Mount Sinai, Вашингтонским университетом, Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium и другими ведущими центрами. В исследовании проанализированы наследственные варианты 1065 пациентов с 10 различными видами рака .

Всего 337469 наследственных вариантов подробно оценили по следующим параметрам:

• Стабильность белка

• Аллель-специфичная экспрессия генов

• Посттрансляционные модификации, особенно фосфорилирование

• Нарушения структуры белка

Ключевые результаты:

• Варианты генов ERBB2 и MAP2K2 могут влиять на фосфорилирование.

• Варианты SIRPA и GFAP могут дестабилизировать белки и тем самым уменьшать видимость опухоли для иммунной системы, особенно при опухолях головного мозга, таких как глиобластома.

• Наследственная оценка риска — полигенная оценка риска — коррелировала с отдалёнными эффектами некоторых вариантов.

Почему эти результаты важны?

В эволюции рака наследственный геном создаёт исходную среду. Она может определять, какие соматические мутации окажутся важными, насколько агрессивно будет вести себя опухоль и как отреагирует иммунная система.

Иными словами, исследование может объяснить часто возникающий у врачей вопрос: почему у двух пациентов с одинаковой стадией рака и одной и той же мутацией заболевание протекает настолько по-разному?

Что нового предлагает работа Zeynep Gümüş и её команды?

1. Протеомные эффекты наследственных вариантов впервые изучены столь широко

Предыдущие работы преимущественно рассматривали влияние герминальных вариантов на риск рака на уровне генома, например мутаций BRCA1/2. Эта работа проанализировала влияние герминальных вариантов на белки — в частности на количество белка и такие посттрансляционные модификации , как фосфорилирование и ацетилирование, — при разных видах рака. Это важный шаг к пониманию того, как герминальные варианты могут нарушать связанные с раком сигнальные пути .

2. Герминальные варианты + 3D-структуры белков + PTM впервые объединены

Работа проанализировала герминальные варианты и участки посттрансляционных модификаций (PTM) не только с точки зрения линейной последовательности, но и по их пространственной близости в 3D-структуре белка . Например, показано, что вариант может иметь функциональные последствия, даже если не затрагивает непосредственно участок фосфорилирования, но расположен рядом с ним в трёхмерной структуре.

3. Выявлены связи индивидуальных оценок риска (PRS) с уровнями белков

Применяемые в клинике полигенные оценки риска (PRS) до сих пор преимущественно использовались лишь как диагностический инструмент. Работа показала, что PRS имеют биологические проявления не только на уровне генов, но и на уровне количества белков и протеомных путей . Это открывает возможность измерять биологическое проявление генетического риска на уровне белков .

Таким образом, исследование восполняет важный пробел, показывая, как наследственные варианты действуют не только на уровне ДНК, но и  на уровне РНК, белков и даже посттрансляционных модификаций и как они направляют молекулярную эволюцию рака .

Следующие шаги: где могут применяться эти знания?

Команда продолжает изучать роль наследственных вариантов, особенно в ответе на иммунотерапию — лечение на основе иммунной системы . Также указывается возможность использования этих результатов для прогнозирования риска рака лёгкого .

Однако авторы подчёркивают, что данные преимущественно получены от людей европейского происхождения и требуют подтверждения в многоэтнических популяциях. Это важное замечание для более справедливой и инклюзивной генетической онкологии.

Вывод: наследственные гены формируют «отпечаток пальца» рака

Это важное исследование показывает, что наследственные варианты могут определять не только расчёт риска, но и то, как рак возникает, прогрессирует и отвечает на разные методы лечения. В онкологии "персонализация" теперь переосмысляется как подход, основанный не только на молекулярном анализе опухоли, но и на врождённых генетических особенностях человека.

Благодаря этой работе можно сказать:

Рак — результат не только изменений наших клеток, но и нашего генетического наследия. Лечение рака в будущем будет опираться на более целостный подход, учитывающий и это наследие.