نقشهٔ ژنتیکی شخصی ما چگونه سیر سرطان و پاسخ به درمان را شکل می‌دهد؟
در این مقاله
هر فرد ممکن است از بدو تولد زمینه‌ای ویژه برای سرطان خود داشته باشد
مطالعه‌ای تحول‌آفرین که نشان می‌دهد پیدایش و سیر سرطان نه‌فقط با جهش‌های ژنتیکی انباشته‌شده در طول زندگی بر اثر عوامل محیطی و سالمندی، بلکه با میراث ژنتیکی مادرزادی فرد نیز ممکن است شکل بگیرد، در 14 آوریل 2025 در مجلهٔ Cell منتشر شد. این مطالعه با روشن‌کردن نقش واریانت‌های ژنتیکی ژرم‌لاین (ارثی) در پیدایش سرطان فرد و چگونگی تأثیر آن‌ها بر پاسخ به درمان، بُعدی کاملاً تازه به مفهوم انکولوژی شخصی‌سازی‌شده می‌بخشد.
پژوهشی تازه از پژوهشگر ترک: واریانت‌های ژنتیکی ارثی ممکن است مستقیماً بر زیست‌شناسی سرطان اثر بگذارند
از بخش ژنتیک و علوم ژنوم دانشکدهٔ پزشکی Icahn در Mount Sinai نیویورک، دانشیار دکتر Zeynep H. Gümüş به‌عنوان یکی از نویسندگان مطالعه چنین توضیح داد:
"هر فرد از بدو تولد ترکیبی ویژه از واریانت‌های ژنتیکی دارد. این تفاوت‌های ارثی فقط در پس‌زمینه باقی نمی‌مانند؛ آن‌ها ممکن است مستقیماً بر چگونگی تشکیل و تکامل تومورها و پاسخ آن‌ها به درمان اثر بگذارند."
این یافته‌ها نشان می‌دهند درمان سرطان ممکن است نه‌فقط بر اساس ویژگی‌های مولکولی بافت تومور، بلکه بر پایهٔ زمینهٔ ژنتیکی ارثی بیمار نیز شکل بگیرد. این موضوع بار دیگر بر اهمیت رویکرد درمان اختصاصی برای تمام بیمار، نه فقط تومور در انکولوژی تأکید می‌کند.
خلاصهٔ تصویری
پیام‌های اصلی خلاصهٔ تصویری را می‌توان در 3 جمله چنین بیان کرد:
-
واریانت‌های ژنتیکی ارثی ممکن است در پیدایش و پیشرفت سرطان، علاوه بر نقش عامل خطر، با ایجاد اثرات عملکردی در سطح پروتئین مستقیماً نقش داشته باشند.
-
این واریانت‌ها می‌توانند پایداری پروتئین را مختل کنند، تغییرات پساترجمۀ پروتئین (فسفریلاسیون، استیلاسیون) را تغییر دهند، سطح بیان ژن را تحت تأثیر قرار دهند و اثرات پروتئومیکی واریانت‌های شایع یا نادر را از یکدیگر متفاوت کنند.
-
پژوهش با نشان‌دادن وجود ارتباط مستقیم میان زمینهٔ ژنتیکی ارثی و زیست‌شناسی تومور بر ضرورت در نظر گرفتن واریانت‌های ارثی در انکولوژی شخصی‌سازی‌شده تأکید می‌کند.
روش پژوهش: تحلیل «پپتیدومیک دقیق» چه چیزی نشان داد؟
پژوهش با همکاری Mount Sinai، دانشگاه واشینگتن، Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium و دیگر مراکز پیشرو انجام شد. در این مطالعه، 1065 بیمار از 10 نوع سرطان متفاوت از نظر واریانت‌های ژنتیکی ارثی تحلیل شدند.
در مجموع 337469 واریانت ارثی از نظر پارامترهای زیر با جزئیات ارزیابی شدند:
-
پایداری پروتئین
-
بیان ژن اختصاصی آلل
-
تغییرات پساترجمۀ پروتئین، به‌ویژه فسفریلاسیون
-
اختلالات ساختار پروتئین
یافته‌های مهم:
-
در ژن‌های ERBB2 و MAP2K2، نشان داده شد واریانت‌های موجود ممکن است بر فسفریلاسیون اثر بگذارند.
-
واریانت‌های SIRPA و GFAP ممکن است به‌ویژه در تومورهای مغزی مانند گلیوبلاستوما، با ناپایدارکردن پروتئین، دیده‌شدن تومور برای دستگاه ایمنی را کاهش دهند.
-
امتیاز خطر ارثی (امتیاز خطر چندژنی) با اثرات دوردست برخی واریانت‌ها (distal effects) همبسته بود.
چرا این یافته‌ها مهم‌اند؟
ژنوم ارثی برای تکامل سرطان زمینه فراهم می‌کند. این زمینه ممکن است تعیین کند کدام جهش‌های سوماتیک مهم خواهند بود، تومور چقدر تهاجمی پیش می‌رود و دستگاه ایمنی چگونه واکنش نشان می‌دهد.
یعنی این مطالعه ممکن است وضعیتی را توضیح دهد که پزشکان اغلب با آن روبه‌رو می‌شوند: چرا دو بیمار سرطان در یک مرحله و با همان جهش ژنتیکی، سیرهایی تا این اندازه متفاوت دارند؟
مطالعهٔ Zeynep Gümüş و گروه او چه دستاورد تازه‌ای دارد؟
1. اثرات پروتئومیکی واریانت‌های ارثی برای نخستین بار تا این اندازه گسترده بررسی شدند
مطالعات قبلی بیشتر اثر واریانت‌های ژرم‌لاین بر خطر سرطان را در سطح ژنوم، مانند جهش‌های BRCA1/2، بررسی کرده بودند. اما این مطالعه اثرات واریانت‌های ژرم‌لاین در سطح پروتئین را، به‌ویژه اثر آن‌ها بر مقدار پروتئین و تغییرات پساترجمۀ پروتئین مانند فسفریلاسیون و استیلاسیون، در سطح پان‌سرطان تحلیل کرد. این گامی مهم برای درک آن است که واریانت‌های ژرم‌لاین چگونه ممکن است مسیرهای پیام‌رسانی مرتبط با سرطان را مختل کنند .
2. واریانت‌های ژرم‌لاین + ساختارهای پروتئینی 3D + PTM برای نخستین بار ترکیب شدند
این مطالعه واریانت‌های ژرم‌لاین و جایگاه‌های تغییرات پساترجمۀ پروتئین (PTM) را نه‌فقط از نظر توالی خطی، بلکه از نظر نزدیکی فضایی در ساختار پروتئینی 3D نیز تحلیل کرد. برای مثال نشان داده شد حتی اگر یک واریانت ژرم‌لاین مستقیماً بر جایگاه فسفریلاسیون اثر نگذارد، نزدیکی آن به این جایگاه در ساختار سه‌بعدی پروتئین ممکن است اثرات عملکردی ایجاد کند.
3. ارتباط امتیازهای خطر فردی (PRS) با سطح پروتئین‌ها آشکار شد
امتیازهای مورد استفاده در بالین، یعنی امتیازهای خطر چندژنی (PRS) ، تا امروز بیشتر فقط به‌عنوان ابزار تشخیصی استفاده می‌شدند. این مطالعه نشان داد PRS نه‌فقط در سطح ژن، بلکه در سطح پروتئین و مسیرهای پروتئومیکی نیز بازتاب زیستی دارد. این موضوع قابلیت اندازه‌گیری معادل زیستی خطر ژنتیکی افراد در سطح پروتئین را نشان می‌دهد.
به‌طور خلاصه، این مطالعه با نشان‌دادن عملکرد واریانت‌های ارثی نه‌فقط در سطح DNA، بلکه در سطح RNA، پروتئین و حتی تغییرات پساترجمۀ پروتئین و نیز با روشن‌کردن اینکه این واریانت‌ها چگونه تکامل مولکولی سرطان را هدایت می‌کنند ، خلأ مهمی را در منابع علمی پر می‌کند.
گام‌های بعدی: این دانش کجا استفاده خواهد شد؟
گروه پژوهش برای درک نقش واریانت‌های ارثی به‌ویژه در پاسخ به ایمنی‌درمانی‌ها (درمان‌های مبتنی بر دستگاه ایمنی) به کار ادامه می‌دهد. همچنین مطرح شده است که این یافته‌ها ممکن است در پیش‌بینی خطر سرطان ریه استفاده شوند.
اما پژوهشگران تأکید می‌کنند این داده‌ها عمدتاً از افراد اروپایی‌تبار به دست آمده‌اند و باید در جمعیت‌های چندنژادی نیز تأیید شوند. این نکته هشداری مهم برای رویکردی عادلانه‌تر و فراگیرتر به انکولوژی ژنتیکی است.
نتیجه‌گیری: ژن‌های ارثی اثر انگشت سرطان را می‌سازند
این مطالعهٔ تحول‌آفرین نشان می‌دهد واریانت‌های ارثی ممکن است نه‌فقط در محاسبهٔ خطر، بلکه در چگونگی پیدایش و پیشرفت سرطان و پاسخ آن به درمان‌های مختلف تعیین‌کننده باشند. در سرطان، «شخصی‌سازی» اکنون به‌گونه‌ای بازتعریف می‌شود که نه‌فقط به تحلیل مولکولی تومور، بلکه به ساختار ژنتیکی مادرزادی فرد نیز تکیه کند.
با این مطالعه می‌توان چنین گفت:
سرطان فقط محصول سلول‌های ما نیست، بلکه محصول میراث ژنتیکی ما نیز هست. درمان‌های سرطان در آینده با رویکردی جامع‌تر شکل خواهند گرفت که این میراث را نیز در نظر می‌گیرد.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.