Wird Pembrolizumab zum neuen Standard bei der Behandlung lokal fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumoren?

Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) sind eine Krebsart, die rasch fortschreiten und die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann. Die Erkrankung entsteht im Gewebe von Mund, Rachen, Kehlkopf und im Bereich der Nase.

Bei etwa 60-70%der Menschen mit Kopf-Hals-Krebs wird die Erkrankung in einem lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert.

Lokal fortgeschritten bedeutet, dass der Krebs an seinem Ursprungsort gewachsen ist und sich auf benachbarte Gewebe oder Lymphknoten ausgebreitet hat, jedoch noch keine entfernten Organe befallen, also keine Fernmetastasen gebildet hat.

Um die Erkrankung in diesem Stadium unter Kontrolle zu bringen, müssen mehrere Behandlungsverfahren wie Operation, Strahlentherapie und/oder medikamentöse Therapie kombiniert werden.

Trotz der bestehenden Standardbehandlungen ist das Risiko eines Rezidivs, also eines Wiederauftretens, oder eines Fortschreitens der Erkrankung bei Menschen mit einer Diagnose im lokal fortgeschrittenen Stadium jedoch hoch.

Daher sind neue Behandlungsstrategien erforderlich, um den Therapieerfolg und das langfristige Überleben zu verbessern.

Hier bieten Immuntherapien, die das Immunsystem gegen den Krebs aktivieren, insbesondere Medikamente wie der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab , einen wichtigen Anlass zur Hoffnung.

Die zur Deckung dieses Bedarfs durchgeführte Phase-3-Studie KEYNOTE-689 untersuchte, ob Pembrolizumab im perioperativen Zeitraum, also vor und nach der Operation, das ereignisfreie Überleben (EFS, event free survival) verbessern kann. Auf der AACR-Jahrestagung 2025 vorgestellte Daten zeigten einen deutlichen klinischen Nutzen von Pembrolizumab in dieser Patientengruppe.

Studiendesign und wichtigste Ergebnisse

Merkmale und Anzahl der Teilnehmenden

Insgesamt wurden 714 Patientinnen und Patienten in die Studie aufgenommen.

Die Teilnehmenden hatten ein neu diagnostiziertes, operativ entfernbares (resektables), lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich im Stadium III oder IVA.

Die Tumoren waren nicht metastasiert; es lag also keine Ausbreitung in entfernte Organe vor (M0).

Behandlungsarme und Therapieschema

1. Experimenteller Arm (Pembrolizumab + Standardtherapie)

Neoadjuvante Phase:

• Pembrolizumab wurde mit 200 mg alle drei Wochen über insgesamt zwei Zyklen verabreicht.

Operation:

• Alle Patientinnen und Patienten wurden einer chirurgischen Resektion unterzogen.

Adjuvante Phase (nach Risikoeinstufung):

• Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko:

  • Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen über 15 Zyklen

  • Strahlentherapie + Cisplatin

• Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko:

  • Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen über 15 Zyklen

  • Nur Strahlentherapie

2. Kontrollarm (nur Standardtherapie)

Es wurde keine neoadjuvante Therapie verabreicht.

Adjuvante Behandlung nach der Operation:

• Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko: Strahlentherapie + Cisplatin

• Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko: Nur Strahlentherapie

Primäre Endpunkte

1. Ereignisfreies Überleben (EFS): Zeit bis zu Ereignissen wie radiologisch oder klinisch festgestelltem Fortschreiten der Erkrankung, einem Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache.

2. Gutes pathologisches Ansprechen (MPR): Ein Anteil lebensfähiger Tumorzellen von weniger als 10% im operativ entfernten Primärtumor und in den regionalen Lymphknoten.

Wichtigste Ergebnisse

• Verbesserung des EFS (gesamte Patientengruppe):

  • Pembrolizumab + Standardtherapie: 51,8 Monate

  • Nur Standardtherapie: 30,4 Monate

  • Risikoreduktion: 27% (HR = 0,73; p = 0,0041)

• EFS in der Untergruppe mit PD-L1 CPS ≥10:

  • Pembrolizumab + Standardtherapie: 59,7 Monate

  • In der Gruppe mit Standardtherapie 26,9 Monate

  • Unterschied in der MPR-Rate: 13,7% (p < 0,00001)

• Gesamtüberleben (OS):

  • Obwohl bislang keine statistische Signifikanz erreicht wurde, zeigte sich bei Patientinnen und Patienten mit CPS ≥10 ein Trend zugunsten des OS (HR = 0,72).

Sicherheitsprofil

• Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (≥ Grad 3):

  • Pembrolizumab + SOC: 44,6%

  • Nur SOC: 42,9%

• Häufigste Nebenwirkung: Hypothyreose (24,7%)

• Behandlungsbedingte Todesfälle: 1,1% in der Pembrolizumab-Gruppe und 0,3% in der Kontrollgruppe

Klinische und wissenschaftliche Bedeutung

Diese Studie zeigte, dass bei der Behandlung von Kopf-Hals-Krebs neben Kombinationen aus Operation und Strahlentherapie auch perioperative Immuntherapien eine wichtige Rolle spielen könnten.

Die Ergebnisse haben:

• die Notwendigkeit eines multidisziplinären Ansatzes erneut unterstrichen.

• Zum Zeitpunkt der Pembrolizumab-Gabe (neoadjuvant gegenüber adjuvant) haben sie den Bedarf an weiteren Studien aufgezeigt.

FDA-Verfahren und erwartete Zulassung

Im Februar 2025 reichte Merck auf Grundlage dieser Ergebnisse bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) einen ergänzenden Zulassungsantrag für ein Biologikum (sBLA) für Pembrolizumab ein.

• Die FDA nahm den Antrag in das Verfahren zur beschleunigten Prüfung auf.

• Als Termin für die Entscheidung über den Antrag wurde der 23. Juni 2025 festgelegt.

Bei einer FDA-Zulassung könnte Pembrolizumab zur perioperativen Anwendung bei resektablem, lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs zu den Standardbehandlungsoptionen gehören.

Fazit: Beginnt eine neue Ära bei der Behandlung von Kopf-Hals-Krebs?

Die Studie KEYNOTE-689 zeigt, dass die perioperative Immuntherapie einen dauerhaften Platz in der Behandlung von Kopf-Hals-Krebs einnehmen könnte.

Insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit hohem CPS-Wert zeichnet sich ein Überlebensvorteil durch Pembrolizumab ab.

Diese Entwicklung könnte durch die signifikante Verlängerung des ereignisfreien Überlebens zu wichtigen Veränderungen sowohl in der klinischen Praxis als auch bei der Planung von Studien in fortgeschrittenen Phasen führen.