التقديرات الحالية لطفرة KRAS G12C: Sotorasibten Divarasibe وESMO 2026
في هذا المقال
من جين وُصف بأنه "غير قابل للاستهداف دوائيًا" إلى العلاج المخصّص لكل مريض: 40 عامًا من العلاجات الموجّهة إلى KRAS G12C وما حمله ESMO 2026
يُعدّ KRAS من أكثر الجينات تعرّضًا للتغيّر في السرطان، وظلّ لعقود يوصف بأنه "غير قابل للاستهداف دوائيًا". وقد تبدّد هذا الاعتقاد عام 2021 مع الموافقة على سوتوراسيب؛ غير أن تأثير الجيل الأول من مثبطات KRAS G12C جاء أكثر محدودية مما كان متوقعًا. وكانت دراسة Krascendo 1، التي قُدّمت في الجلسة الرئاسية في ESMO 2026 ونُشرت في New England Journal of Medicine، أول مقارنة مباشرة تُظهر أن ديفاراسيب، وهو من الجيل الثاني، يطيل مدة البقاء على قيد الحياة مقارنة بأدوية الجيل الأول. نستعرض في هذه المراجعة تاريخ العلاجات الموجّهة إلى KRAS G12C، ونتائجها في سرطانات الرئة والقولون والمستقيم والبنكرياس، والمقارنات المباشرة وغير المباشرة، والوضع في تركيا. وكنا قد تناولنا في مقالات مستقلة نتائج سرطان الرئة الحامل لطفرة EGFR وسرطان الرئة سلبي PD-L1 المقدَّمة في المؤتمر نفسه، والاستعراض المسبق لـ ESMO 2026، ومؤتمر WCLC 2026.
- لدى من توجد: تظهر طفرة KRAS G12C في نحو 13% من أورام الرئة الغدية (غالبًا لدى من دخّنوا)، وفي 3–4% من سرطانات القولون والمستقيم، وفي 1–2% من سرطانات البنكرياس.
- سرطان الرئة، الخط الثاني: سوتوراسيب (2021) وأداغراسيب (2022) معتمدان. وقد أطالا البقاء دون تقدّم المرض قليلًا مقارنة بدوسيتاكسيل (5.6 مقابل 4.5 أشهر، و5.5 مقابل 3.8 أشهر)، لكن لم تثبت لهما فائدة في البقاء الإجمالي.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: أطال ديفاراسيب، مقارنة بسوتوراسيب أو أداغراسيب، البقاء دون تقدّم المرض (9.8 مقابل 5.7 أشهر؛ HR 0.58) والبقاء الإجمالي (17.7 مقابل 12.0 شهرًا؛ HR 0.56)، وكانت الآثار الجانبية الخطيرة أقل. ولم يُعتمد بعد.
- القولون والمستقيم والبنكرياس: في سرطان القولون والمستقيم يُعطى مثبط KRAS G12C مع جسم مضاد لـ EGFR؛ لكن الموافقة على أداغراسيب + سيتوكسيماب سُحبت في سبتمبر 2026 بعد إخفاق الدراسة التأكيدية. وفي البنكرياس تبلغ معدلات الاستجابة 20–35%.
- تركيا: سوتوراسيب مرخّص؛ أما أداغراسيب فغير مرخّص. ولا يمكن الوصول إلى الأدوية الجديدة مثل ديفاراسيب وأولوموراسيب إلا عبر الدراسات السريرية.
لماذا يهمّ هذا الموضوع؟
تتعرّض جينات RAS (KRAS وNRAS وHRAS) للطفرة في نحو ربع السرطانات البشرية. ويعمل بروتين KRAS مثل "مفتاح تشغيل وإطفاء" ينظّم نمو الخلية. وتؤدي الطفرة إلى بقاء المفتاح في وضع التشغيل، فتتلقى الخلية إشارة نمو متواصلة. ولأن سطح بروتين KRAS أملس ولا يحتوي على جيب واضح يمكن أن تتشبث به الأدوية، تعذّر لسنوات طويلة تطوير دواء يستهدف هذا البروتين.
لطفرات KRAS أنماط فرعية مختلفة، مثل G12C وG12D وG12V وG13D. وفي طفرة G12C يحلّ السيستئين محل الغلايسين في الموضع 12 من البروتين. وقد وفّر هذا السيستئين نقطة تثبيت يمكن للأدوية أن ترتبط بها ارتباطًا دائمًا (تساهميًا)، فطُوّرت أولى أدوية KRAS الناجحة لهذا النمط الفرعي. وترتبط طفرة KRAS G12C في سرطان الرئة بالتدخين، ولدى بعض المرضى طفرات مصاحبة مثل STK11 أو KEAP1 تؤثر سلبًا في الاستجابة للعلاج (العلاقة بين التدخين والسرطان). ولاتخاذ قرار العلاج، لا بد من إجراء اختبار جزيئي شامل عند التشخيص (تقنية التسلسل من الجيل التالي).
الشكل 1 · كيف يعمل KRAS، وأين ترتبط الأدوية؟
مخطط مبسّط
ما العلاجات المستخدمة اليوم في سرطان الرئة الحامل لطفرة KRAS G12C؟
العلاج القياسي في الخط الأول هو العلاج المناعي أو العلاج الكيميائي + العلاج المناعي بحسب مستوى PD-L1. وعندما يتقدّم المرض بعد هذا العلاج يمكن استخدام سوتوراسيب أو أداغراسيب؛ وقد أطال كلاهما البقاء دون تقدّم المرض قليلًا مقارنة بدوسيتاكسيل. وفي ESMO 2026 أطال ديفاراسيب مدة البقاء على قيد الحياة مقارنة بهذين الدواءين. ويجري في دراسات من المرحلة 3 بحث نقل مثبطات KRAS G12C إلى الخط الأول.
سرطان الرئة: ماذا قدّمت أدوية الجيل الأول؟
حصل سوتوراسيب وأداغراسيب على الموافقة أولًا بناءً على دراسات أحادية الذراع من المرحلة 1/2 لدى مرضى سبق أن تلقّوا العلاج الكيميائي والعلاج المناعي. ثم اختُبر كلاهما في دراسات عشوائية من المرحلة 3 مقابل دوسيتاكسيل.
| الدراسة | العلاج | عدد المرضى | معدل الاستجابة | الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض | الوسيط للبقاء الإجمالي |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (المرحلة 2، 2021) | سوتوراسيب | 126 | 37.1% | 6.8 أشهر | 12.5 شهرًا |
| KRYSTAL-1 (المرحلة 2، 2022) | أداغراسيب | 116 | 42.9% | 6.5 أشهر | 12.6 شهرًا |
| CodeBreaK 200 (المرحلة 3، 2022) | سوتوراسيب / دوسيتاكسيل | 345 | 28.1% / 13.2% | 5.6 / 4.5 أشهر (HR 0.66) | 10.6 / 11.3 شهرًا (لا فرق) |
| KRYSTAL-12 (المرحلة 3، 2024–2025) | أداغراسيب / دوسيتاكسيل | 453 | 32% / 9% | 5.5 / 3.8 أشهر (HR 0.58) | لم تنضج البيانات |
إذا كانت HR (نسبة الخطر، hazard ratio) أقل من 1 فهي لصالح الذراع التجريبية. وفي CodeBreaK 200 انتقل بعض مرضى ذراع دوسيتاكسيل إلى سوتوراسيب بعد تقدّم المرض؛ وقد يكون ذلك أحد أسباب عدم ظهور فرق في البقاء الإجمالي.
معدل الاستجابة في سرطان الرئة المعالَج سابقًا
معدل الاستجابة الموضوعية في الدراسات أحادية الذراع (%).
قيم ديفاراسيب وفولزيراسيب وغليسيراسيب مأخوذة من دراسات مبكرة المرحلة أو دراسات تسجيلية أحادية الذراع. المقارنات بين الدراسات المختلفة غير مباشرة؛ إذ تختلف فئات المرضى والعلاجات السابقة ومدد المتابعة.
المرحلة 3: أدوية الجيل الأول مقابل دوسيتاكسيل
الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض (بالأشهر). الذراع التجريبية ملوّنة، وذراع دوسيتاكسيل رمادية.
نسبة الخطر في CodeBreaK 200: HR 0.66، وفي KRYSTAL-12: HR 0.58. ولم يُلاحَظ فرق في البقاء الإجمالي في CodeBreaK 200 (10.6 مقابل 11.3 شهرًا). المقارنات بين الدراسات المختلفة غير مباشرة؛ إذ تختلف فئات المرضى والعلاجات السابقة ومدد المتابعة.
أظهرت هذه النتائج أمرين: مثبطات KRAS G12C أكثر فعالية من دوسيتاكسيل ويمكن تناولها أقراصًا؛ لكن تأثيرها يقصر كثيرًا عن السيطرة الطويلة الأمد التي توفّرها مثبطات EGFR أو ALK. فقد بقي الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض في حدود 6 أشهر. وفي ديسمبر 2023 لم تمنح FDA سوتوراسيب الموافقة الكاملة، بحجة أنه لا يمكن تفسير بيانات البقاء دون تقدّم المرض في CodeBreaK 200 تفسيرًا موثوقًا، وطلبت دراسة تأكيدية جديدة يجب إكمالها بحلول 2028؛ ولا تزال الموافقة المُعجَّلة سارية. وخلال ذلك حُدّدت الجرعة القياسية لسوتوراسيب بـ 960 مغ.
الآثار الجانبية
أبرز الآثار الجانبية لأدوية الجيل الأول الإسهال والغثيان والتعب وارتفاع إنزيمات الكبد. وقد يكون الأثر الجانبي الكبدي أكثر تكرارًا وشدة، خاصة لدى المرضى الذين يبدؤون سوتوراسيب بعد فترة قصيرة من العلاج المناعي؛ لذلك تُراقَب اختبارات الكبد عن كثب في الأشهر الأولى من العلاج. ويحتاج أداغراسيب كذلك إلى مراقبة نظم القلب (إطالة QT). وثبت أن أداغراسيب فعّال أيضًا في النقائل الدماغية؛ ففي KRYSTAL-12 بلغ معدل الاستجابة داخل الدماغ لدى المرضى المصابين بنقائل دماغية 24% مقابل 11%.
بيانات من الممارسة الواقعية في تركيا
في دراسة لمجموعة الأورام التركية شملت 41 مريضًا من 15 مركزًا، بلغ معدل الاستجابة مع سوتوراسيب 34.2%، والوسيط للبقاء دون تقدّم المرض 8.3 أشهر، والوسيط للبقاء الإجمالي 15.8 شهرًا؛ وكانت نسبة الآثار الجانبية من الدرجة 3–4 هي 12.2%. وتتوافق النتائج مع الدراسات الدولية.
مثبطات KRAS G12C المعتمدة في الصين
في 2024–2025 حصلت ثلاثة مثبطات جديدة لـ KRAS G12C في الصين على موافقة مشروطة في سرطان الرئة المعالَج سابقًا. وتبلغ معدلات الاستجابة في الدراسات أحادية الذراع نحو 50%؛ لكن هذه الأدوية لم تُقارَن مباشرة بأدوية الجيل الأول، وليست معتمدة خارج الصين.
- فولزيراسيب (2024): أول مثبط لـ KRAS G12C في الصين. معدل الاستجابة 49.1%، والوسيط للبقاء دون تقدّم المرض 9.7 أشهر.
- غارسوراسيب (2024–2025): موافقة مشروطة لدى المرضى الذين تلقّوا علاجًا جهازيًا واحدًا على الأقل.
- غليسيراسيب (مايو 2025): معدل الاستجابة 49.6%، والوسيط للبقاء دون تقدّم المرض 8.2 أشهر، والوسيط للبقاء الإجمالي 17.5 شهرًا.
ESMO 2026: مرحلة الجيل الثاني مع Krascendo 1
ديفاراسيب (Roche) مثبط لـ KRAS G12C من الجيل الثاني، تبيّن في الدراسات المخبرية أنه أقوى بـ 5–20 مرة من سوتوراسيب وأداغراسيب وأكثر انتقائية. وفي دراسة المرحلة 1 بلغ معدل الاستجابة في سرطان الرئة 53.4%، والوسيط للبقاء دون تقدّم المرض 13.1 شهرًا. وKrascendo 1 هي أول دراسة من المرحلة 3 يُقارَن فيها مثبط لـ KRAS G12C مباشرة بمثبطات KRAS G12C المعتمدة.
الشكل 2 · تصميم دراسة Krascendo 1
دراسة عالمية عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة 3 (26 دولة، 151 مركزًا)
| النتيجة | ديفاراسيب (167 مريضًا) | سوتوراسيب أو أداغراسيب (171 مريضًا) | الفرق |
|---|---|---|---|
| الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض (لجنة مستقلة) | 9.8 أشهر | 5.7 أشهر | HR 0.58 (95% CI 0.44–0.76)؛ p<0.0001 |
| نسبة المرضى دون تقدّم للمرض في الشهر الثاني عشر | 43.9% | 24.0% | نحو 20 نقطة |
| الوسيط للبقاء الإجمالي | 17.7 شهرًا | 12.0 شهرًا | HR 0.56 (95% CI 0.41–0.78)؛ p=0.0005 |
| نسبة المرضى على قيد الحياة في الشهر الثاني عشر | 67.1% | 49.2% | نحو 18 نقطة |
| معدل الاستجابة المؤكَّدة | 58.4% | 32.3% | نحو 26 نقطة |
| الوسيط لمدة الاستجابة | 11.9 شهرًا | 6.9 أشهر | – |
| آثار جانبية مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 فأكثر | 24.6% | 34.5% | أقل مع ديفاراسيب |
| إيقاف العلاج بسبب الآثار الجانبية | 4.8% | 11.7% | أقل مع ديفاراسيب |
| الوسيط لمدة العلاج | 11.3 شهرًا | 5.0 أشهر | – |
في ذراع المقارنة تلقّى 156 مريضًا سوتوراسيب و15 مريضًا أداغراسيب. والوسيط لمدة المتابعة 14.3 شهرًا. CI: فاصل الثقة. ولم تُسجَّل حالات فقدان للحياة مرتبطة بالعلاج في أيٍّ من الذراعين.
دراسة Krascendo 1: ديفاراسيب مقابل أدوية الجيل الأول
الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض وللبقاء الإجمالي (بالأشهر). الشريط الملوّن ديفاراسيب، والشريط الرمادي سوتوراسيب أو أداغراسيب.
البقاء دون تقدّم المرض: HR 0.58 (p<0.0001)؛ البقاء الإجمالي: HR 0.56 (p=0.0005). الوسيط لمدة المتابعة 14.3 شهرًا.
الشكل 3 · كم مريضًا من كل 100 كان على قيد الحياة في الشهر الثاني عشر في Krascendo 1؟
قيم مقرّبة (67.1% و49.2%)
دراسة Krascendo 1: الاستجابة والآثار الجانبية
نسبة المرضى (%). الشريط الملوّن ديفاراسيب، والشريط الرمادي سوتوراسيب أو أداغراسيب؛ والشريط الأحمر الآثار الجانبية.
تناول المرضى ديفاراسيب مدة وسيطة بلغت 11.3 شهرًا، وأدوية المقارنة 5.0 أشهر.
اللافت أن ديفاراسيب كان أكثر فعالية وأفضل تحمّلًا في آنٍ واحد: فرغم أن المرضى تناولوه مدة أطول بنحو الضعف، كانت الآثار الجانبية الخطيرة وإيقاف العلاج أقل. وكانت أكثر الآثار الجانبية شيوعًا، كما هو متوقع في هذه الفئة الدوائية، آثارًا هضمية وارتفاعًا في إنزيمات الكبد. ومن قيود الدراسة: التصميم المفتوح التسمية، وقلة عدد المرضى الذين تلقّوا أداغراسيب في ذراع المقارنة، واستبعاد المرضى المصابين بنقائل دماغية غير معالَجة.
هل يمكن نقلها إلى الخط الأول؟
قد يتطوّر سرطان الرئة الحامل لطفرة KRAS G12C سريعًا، ولا يصل جزء كبير من المرضى إلى الخط الثاني من العلاج. لذلك يجري بحث استخدام مثبطات KRAS G12C في الخط الأول مع العلاج المناعي و/أو العلاج الكيميائي. والنتائج المبكرة واعدة؛ لكن لم تُعلَن بعد نتائج أي دراسة من المرحلة 3، ولا يزال العلاج القياسي في الخط الأول هو العلاج القائم على العلاج المناعي (التخطيط الصحيح للعلاج المناعي).
| الدراسة (المرحلة) | العلاج | فئة المرضى | معدل الاستجابة | البقاء دون تقدّم المرض |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (المرحلة 2) | أداغراسيب + بيمبروليزوماب | PD-L1 بنسبة 50% فأكثر (54 مريضًا) | 59.3% | الوسيط 27.7 شهرًا |
| CodeBreaK 101 (المرحلة 1b) | سوتوراسيب + كاربوبلاتين-بيميتريكسيد | الخط الأول (37 مريضًا) | 65% | الوسيط 10.8 أشهر |
| أولوموراسيب (المرحلة 1/2 · ESMO 2026) | أولوموراسيب + بيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي | الخط الأول (77 مريضًا) | 62% | الوسيط 11.6 شهرًا |
| أولوموراسيب (المرحلة 1/2 · ESMO 2026) | أولوموراسيب + بيمبروليزوماب | الخط الأول (85 مريضًا؛ 64% منهم PD-L1 بنسبة 50% فأكثر) | لم يُبلَغ عنه | 55% دون تقدّم للمرض في الشهر الثامن عشر |
| Krascendo 170 (المرحلة 1b/2 · ASCO 2026) | ديفاراسيب + بيمبروليزوماب | مرض متقدم | 69.6% (غير مؤكَّد) | لم يُبلَغ عنه |
هذه دراسات أحادية الذراع؛ ولا يمكن مقارنتها ببعضها. وقد تزداد الآثار الجانبية الكبدية عند إعطاء مثبط KRAS G12C مع العلاج المناعي؛ ففي KRYSTAL-7 بلغت نسبة الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج من الدرجة 3–4 لدى جميع المرضى 68.4%.
نتائج مبكرة في الخط الأول
معدل الاستجابة الموضوعية في الدراسات أحادية الذراع (%).
تختلف فئات المرضى وتوزيع PD-L1 وطرق تقييم الاستجابة. المقارنات بين الدراسات المختلفة غير مباشرة؛ إذ تختلف فئات المرضى والعلاجات السابقة ومدد المتابعة.
- KRYSTAL-7: أداغراسيب + بيمبروليزوماب مقابل بيمبروليزوماب وحده (PD-L1 بنسبة 50% فأكثر).
- CodeBreaK 202: سوتوراسيب + كاربوبلاتين-بيميتريكسيد مقابل بيمبروليزوماب + كاربوبلاتين-بيميتريكسيد (سلبي PD-L1؛ نحو 750 مريضًا).
- SUNRAY-01: أولوموراسيب + بيمبروليزوماب (PD-L1 بنسبة 50% فأكثر) أو أولوموراسيب + العلاج الكيميائي المناعي، مقابل الدواء الوهمي؛ ويُنتظر صدور النتائج الأولى في النصف الأول من 2027.
- Krascendo 2: ديفاراسيب + بيمبروليزوماب مقابل العلاج الكيميائي المناعي.
سرطان القولون والمستقيم: لماذا لا يكفي الدواء وحده؟
عندما تُعطى مثبطات KRAS G12C وحدها في سرطان القولون والمستقيم يبقى معدل الاستجابة منخفضًا (نحو 10% مع سوتوراسيب، ونحو 20% مع أداغراسيب). والسبب أن الخلايا الورمية تعيد فتح مسار الإشارة عبر EGFR عند تثبيط KRAS. لذلك تُعطى مثبطات KRAS G12C في سرطان القولون والمستقيم مع الأجسام المضادة لـ EGFR (بانيتوموماب أو سيتوكسيماب) (علاج سرطان القولون والمستقيم).
| الدراسة | العلاج / المقارنة | معدل الاستجابة | البقاء دون تقدّم المرض | البقاء الإجمالي | الوضع |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (المرحلة 3) | سوتوراسيب 960 مغ + بانيتوموماب / تريفلوريدين-تيبيراسيل أو ريغورافينيب | 30.2% / 1.9% | 5.6 / 2.2 أشهر | HR 0.70 (غير دال) | موافقة FDA في يناير 2025 |
| KRYSTAL-1 (المرحلة 2) | أداغراسيب + سيتوكسيماب | 34–43% | نحو 7 أشهر | – | موافقة مُعجَّلة من FDA في يونيو 2024 |
| KRYSTAL-10 (المرحلة 3) | أداغراسيب + سيتوكسيماب / FOLFIRI أو mFOLFOX6 (الخط الثاني) | 47% / 16% | 7.5 / 8.1 أشهر | 21.6 / 21.7 شهرًا | سُحبت الموافقة في سبتمبر 2026 |
أُجريت CodeBreaK 300 لدى مرضى مقاومين للعلاج الكيميائي، وKRYSTAL-10 في الخط الثاني؛ ولأن أذرع المقارنة مختلفة لا يمكن مقارنة النتائج مباشرة.
دراسات المرحلة 3 في سرطان القولون والمستقيم
الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض (بالأشهر). الذراع التجريبية ملوّنة، وذراع المقارنة رمادية.
أُجريت CodeBreaK 300 لدى مرضى مقاومين للعلاج الكيميائي، وKRYSTAL-10 لدى مرضى الخط الثاني. ولم يكن الفرق دالًا في KRYSTAL-10، وسُحبت الموافقة. المقارنات بين الدراسات المختلفة غير مباشرة؛ إذ تختلف فئات المرضى والعلاجات السابقة ومدد المتابعة.
تُعدّ KRYSTAL-10 مثالًا مهمًا على أن ارتفاع معدل الاستجابة لا يعني دائمًا حياة أطول: فمع أداغراسيب + سيتوكسيماب كان تقلّص الورم أكثر تكرارًا بثلاث مرات، بينما بقي البقاء دون تقدّم المرض والبقاء الإجمالي مماثلين للعلاج الكيميائي في الخط الثاني. واليوم يُعدّ العلاج الموجّه إلى KRAS G12C في سرطان القولون والمستقيم خيارًا لدى المرضى المقاومين للعلاج الكيميائي؛ ويجري بحث استخدامه مع العلاج الكيميائي في الخط الأول (Lonsurf + بيفاسيزوماب في سرطان القولون والمستقيم المقاوم للعلاج الكيميائي، FOLFIRI + بيفاسيزوماب).
سرطان البنكرياس والأورام الأخرى
توجد طفرة KRAS في أكثر من 90% من سرطانات البنكرياس، لكن 1–2% منها فقط من نوع G12C؛ والنوع الأكثر شيوعًا هو G12D. وفي سرطان البنكرياس الحامل لطفرة KRAS G12C والمعالَج سابقًا، أُبلغ عن معدل استجابة بلغ 21% مع سوتوراسيب ونحو 33% مع أداغراسيب. وقد حصل أولوموراسيب في هذه الفئة على صفة "العلاج الاختراقي" (Breakthrough Therapy) من FDA. غير أن الأمل الأكبر معقود على أدوية pan-RAS التي تستهدف جميع طفرات RAS: إذ يُختبر داراكسونراسيب في دراسة من المرحلة 3 في سرطان البنكرياس (داراكسونراسيب والمقاومة، آخر المستجدات في سرطان البنكرياس). وقد تظهر طفرة KRAS G12C أيضًا في أورام أندر، مثل سرطانات القنوات الصفراوية والأمعاء الدقيقة والزائدة الدودية والمبيض؛ وأُبلغ عن استجابات لمثبطات KRAS G12C لدى هؤلاء المرضى، لكن لا توجد موافقة مستقلة عن نوع الورم.
المقاومة: لماذا يفقد الدواء فعاليته؟
لدى الغالبية العظمى من المرضى الذين يستجيبون لمثبطات KRAS G12C يعود المرض إلى التقدّم في مرحلة ما. أما لدى نحو ثلث المرضى فيبقى الدواء غير فعّال منذ البداية (مقاومة أولية). وتنقسم آليات المقاومة إلى عدة مجموعات (كيف تطوّر الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج):
- تغيّرات جديدة في KRAS نفسه: طفرات ثانوية تُفسد الجيب الذي يرتبط به الدواء (مثل Y96D)، أو تضاعف KRAS G12C (التضخيم)، أو ظهور طفرات KRAS أخرى مثل G12D وG12V.
- انفتاح مسارات جانبية: زيادة MET أو EGFR، وطفرات NRAS وBRAF وMAP2K1، واندماجات مثل RET وALK.
- تحوّل نوع النسيج: تحوّل السرطان الغدي إلى سرطان حرشفي الخلايا.
- طفرات مصاحبة غير مواتية: تقلّل طفرات KEAP1 وSTK11 وفرط نشاط مسار NRF2 الاستجابةَ لمثبطات KRAS G12C وللعلاج المناعي معًا.
تُتّبع ثلاثة طرق لتجاوز مشكلة المقاومة: أدوية أقوى من الجيل الثاني (ديفاراسيب وأولوموراسيب)، وأدوية تستهدف وضع التشغيل في KRAS (إليرونراسيب)، والتوليفات العلاجية (مع مثبطات SHP2 أو SOS1 أو FAK أو EGFR أو MEK). وفي دراسة مبكرة شملت 24 مريضًا سبق أن تلقّوا مثبط KRAS G12C، حقّق إليرونراسيب معدل استجابة 42% ووسيطًا للبقاء دون تقدّم المرض بلغ 6.2 أشهر؛ وحصل من FDA على صفة "العلاج الاختراقي" للمرضى الذين لم يتلقّوا أدوية الجيل الأول.
تسلسل العلاج حتى عام 2026
الشكل 4 · مسار العلاج في سرطان الرئة المتقدم الحامل لطفرة KRAS G12C (أكتوبر 2026)
خريطة طريق عامة؛ ويُحدَّد الاختيار بحسب المريض وإمكانية الوصول
سوتوراسيب (Lumykras) مرخّص في تركيا؛ وتُظهر دراسة الممارسة الواقعية لمجموعة الأورام التركية أن الدواء يصل إلى المرضى في تركيا. غير أن جزءًا كبيرًا من أدوية السرطان الجديدة المرخّصة لا يغطيه نظام مؤسسة الضمان الاجتماعي التركية (SGK)، ويمكن الحصول عليها عمليًا على نفقة المريض أو عبر القضاء؛ ولمعرفة وضع استرداد تكاليف سوتوراسيب ينبغي الرجوع إلى طبيبك وإلى القائمة الحالية لـ SGK. أما أداغراسيب (Krazati) فغير مرخّص في تركيا، ولا يبدو أن هناك قناة استيراد روتينية له. ولم يُعتمد ديفاراسيب وأولوموراسيب وإليرونراسيب بعد في أي بلد؛ كما أن فولزيراسيب وغارسوراسيب وغليسيراسيب المعتمدة في الصين غير متوفرة في تركيا. والطريق إلى هذه الأدوية هو الدراسات السريرية. وللتفاصيل يمكنكم الاطلاع على مقالنا خريطة الوصول إلى أدوية السرطان الجديدة المعتمدة من FDA في تركيا.
نصائح للمرضى وذويهم
- اطلبوا الاختبار الجزيئي: ينبغي إجراء اختبار جزيئي شامل يتضمن KRAS لكل مريض شُخّص بسرطان الرئة الغدي أو بسرطان القولون والمستقيم النقيلي. وتُقيَّم نتيجة KRAS G12C مع أهداف أخرى مثل EGFR أو ALK أو HER2 (الخزعة).
- اسألوا عن الطفرات المصاحبة: قد تؤثر نتائج STK11 وKEAP1 في اختيار العلاج وفي الاستجابة المتوقعة.
- الحذر بعد العلاج المناعي مباشرة: إذا بدأ مثبط KRAS G12C بعد فترة قصيرة من العلاج المناعي، فلا بد من مراقبة اختبارات الكبد عن كثب.
- أبلغوا عن الإسهال مبكرًا: يمكن في الغالب السيطرة على الإسهال والغثيان والآثار الجانبية الكبدية بتعديل الجرعة.
- اسألوا عن الدراسات السريرية: دراسات الخط الأول والدراسات التي تُجرى على أدوية جديدة مثل ديفاراسيب هي اليوم الطريق الوحيد للوصول إلى هذه الأدوية (ما هي الدراسة السريرية من المرحلة 1).
- أقلعوا عن التدخين وحافظوا على نشاطكم: حتى بعد التشخيص، يدعم الإقلاع عن التدخين وممارسة الرياضة بانتظام الالتزامَ بالعلاج وجودةَ الحياة (الرياضة في سرطان الرئة).
لمعرفة أعراض سرطان الرئة ومراحله يمكنكم الرجوع إلى دليلنا العام، ولمعرفة الموافقات الصادرة في السنوات الأخيرة إلى مقالنا موافقات FDA التي غيّرت علاج سرطان الرئة في 2025، وللتغيّرات الأخرى القابلة للاستهداف إلى مقالينا عن سرطان الرئة إيجابي ALK والحامل لطفرة EGFR PACC. وفي سرطان البنكرياس قد يفيدكم دليلنا عن سرطان البنكرياس، وفي المتابعة بالحمض النووي الورمي في الدم مقالنا عن اختبار ctDNA.
أسئلة شائعة
- ما طفرة KRAS G12C؟
- هي تغيّر في جين KRAS؛ إذ يحلّ السيستئين محل الغلايسين في الموضع 12 من البروتين، فيُبقي البروتين إشارة النمو في وضع التشغيل باستمرار. وتظهر في نحو 13% من أورام الرئة الغدية، وفي 3–4% من سرطانات القولون والمستقيم، وفي 1–2% من سرطانات البنكرياس. وتوجد أدوية على شكل أقراص تستهدف هذه الطفرة.
- ما مدى فعالية سوتوراسيب وأداغراسيب؟
- في سرطان الرئة المعالَج سابقًا تبلغ معدلات الاستجابة 30–40%، والوسيط للبقاء دون تقدّم المرض 5.5–6.8 أشهر. وفي دراسات المرحلة 3 أطالا البقاء دون تقدّم المرض قليلًا مقارنة بدوسيتاكسيل (5.6 مقابل 4.5 أشهر، و5.5 مقابل 3.8 أشهر)، لكن لم تثبت لهما فائدة في البقاء الإجمالي.
- ماذا أظهرت دراسة Krascendo 1؟
- في دراسة Krascendo 1، التي قُدّمت في ESMO 2026 ونُشرت في NEJM، رفع ديفاراسيب، مقارنة بسوتوراسيب أو أداغراسيب، الوسيط للبقاء دون تقدّم المرض من 5.7 إلى 9.8 أشهر (HR 0.58)، والوسيط للبقاء الإجمالي من 12.0 إلى 17.7 شهرًا (HR 0.56). وكانت الآثار الجانبية الخطيرة أقل. ولم يُعتمد ديفاراسيب بعد.
- هل يمكن استخدام مثبطات KRAS G12C في تركيا؟
- سوتوراسيب مرخّص في تركيا؛ وينبغي تقييم وضع استرداد التكاليف مع الطبيب. أما أداغراسيب فغير مرخّص. ولا يمكن الوصول إلى الأدوية الجديدة مثل ديفاراسيب وأولوموراسيب إلا عبر الدراسات السريرية.
مسرد المصطلحات
- KRAS
- بروتين ينظّم نمو الخلية ويعمل مثل مفتاح تشغيل وإطفاء، والجين الذي يرمّزه.
- G12C
- حلول السيستئين محل الغلايسين في الموضع 12 من بروتين KRAS؛ وهو النمط الفرعي من KRAS الذي تستطيع الأدوية الارتباط به.
- المثبط التساهمي
- دواء يتشبث بالبروتين المستهدف برابطة دائمة.
- مثبط OFF / ON
- أدوية ترتبط بـ KRAS في وضع الإطفاء (المرتبط بـ GDP) أو في وضع التشغيل (المرتبط بـ GTP).
- مثبط pan-RAS
- دواء يستهدف طفرات RAS المختلفة دون أن يقتصر على طفرة بعينها؛ مثل داراكسونراسيب.
- الجسم المضاد لـ EGFR
- أدوية مثل بانيتوموماب وسيتوكسيماب تُستخدم في سرطان القولون والمستقيم؛ وتُعطى مع مثبطات KRAS G12C لتعزيز تأثيرها.
- الموافقة المُعجَّلة
- موافقة مشروطة تمنحها FDA استنادًا إلى بيانات مبكرة، وتتوقف على نتائج الدراسة التأكيدية.
- الطفرة المصاحبة
- تغيّرات جينية أخرى توجد في الورم نفسه إلى جانب الطفرة الرئيسية؛ مثل STK11 وKEAP1.
تعليق أكاديمية DROZDOGAN
قصة KRAS G12C مثال جميل على كيف يغيّر العلم الأساسي الممارسة السريرية؛ لكنها تذكّرنا في الوقت نفسه بأن النجاح الأول لا يعني دائمًا مكسبًا سريريًا كبيرًا.
⚡ لماذا هي مهمة
Krascendo 1 هي أول دراسة عشوائية من المرحلة 3 تُظهر أن دواءً موجّهًا يطيل البقاء الإجمالي في سرطان الرئة الحامل لطفرة KRAS G12C. كما أن المقارنة المباشرة بين دواءين يستهدفان الهدف نفسه أمر غير شائع في علم الأورام.
✅ نقاط القوة
تصميم عالمي عشوائي؛ وتقييم من لجنة مستقلة؛ ومقارنة بأدوية فعّالة ومعتمدة؛ وتفوّق في الفعالية والآثار الجانبية معًا؛ ونشر في NEJM.
⚠️ القيود
لم تُطل أدوية الجيل الأول البقاء الإجمالي مقارنة بدوسيتاكسيل؛ وجاءت نتيجة KRYSTAL-10 سلبية في سرطان القولون والمستقيم. ودراسة Krascendo 1 مفتوحة التسمية، وعدد المرضى الذين تلقّوا أداغراسيب في ذراع المقارنة قليل، واستُبعدت النقائل الدماغية غير المعالَجة. ولا توجد بعد نتائج من المرحلة 3 في الخط الأول.
🩺 في الممارسة
لا بد من اختبار KRAS والطفرات المصاحبة عند التشخيص. واليوم يُعدّ سوتوراسيب خيارًا في الخط الثاني في تركيا؛ وإذا حصل ديفاراسيب على الموافقة فقد يتغيّر العلاج القياسي. وفي سرطان القولون والمستقيم ينبغي النظر في مثبط KRAS G12C مع جسم مضاد لـ EGFR لدى المرضى المقاومين للعلاج الكيميائي.
❓ أسئلة مفتوحة
هل ينبغي نقل مثبطات KRAS G12C إلى الخط الأول؟ هل الجمع مع العلاج المناعي آمن؟ ما أفضل علاج لدى المرضى الحاملين لطفرات KEAP1 وSTK11؟ هل ستحلّ الأدوية التي تستهدف وضع التشغيل وأدوية pan-RAS مشكلة المقاومة؟
الخلاصة: لم يعد KRAS G12C "غير قابل للاستهداف دوائيًا"؛ لكن تأثير أدوية الجيل الأول كان محدودًا. وفي ESMO 2026 أظهرت Krascendo 1 أن ديفاراسيب من الجيل الثاني يمكن أن يحقق مكسبًا ذا دلالة في مدة البقاء على قيد الحياة. والسؤال الكبير التالي: هل ستجد هذه الأدوية مكانها في الخط الأول؟
- أُعدّ هذا المقال في أكتوبر 2026.
- جُمعت البيانات من دراسات منشورة من المرحلة 1–3، ومن الأخبار وبيانات الشركات المتعلقة بملخصات ESMO 2026، ومن قرارات FDA. ولم يُتَح الاطلاع على النص الكامل لمقال Krascendo 1؛ ولا يتضمن هذا المقال بيانات البقاء الإجمالي لدراسة KRYSTAL-12.
- يعرض بعض الرسوم البيانية نتائج دراسات مختلفة معًا؛ والمقارنة في هذه الرسوم غير مباشرة. وفي كل دراسة تظهر الذراع التجريبية ملوّنة وذراع المقارنة رمادية.
- تعكس معلومات الترخيص واسترداد التكاليف في تركيا الوضع في تاريخ إعداد المقال، وقد تتغيّر.
- هذا المقال لأغراض التثقيف العام، وليس نصيحة طبية شخصية. والمخططات مشتقة من النص ولا تتضمن بيانات جديدة. وتعليق الأكاديمية يعبّر عن رأينا.
المراجع
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, يناير 2024. cancernetwork.com
- Sacher A et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F et al. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- تفاصيل نتائج دراسة Krascendo 1. OncoDaily, 25 أكتوبر 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, يناير 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, سبتمبر 2026. curetoday.com
- Strickler JH et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM et al. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. أكتوبر 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, مايو 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O et al. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
