برآوردهای فعلی در جهش KRAS G12C: Sotorasibten Divarasibe و ESMO 2026
در این مقاله
از ژنی که «غیرقابل هدف‌گیری با دارو» خوانده می‌شد تا درمان شخصی‌سازی‌شده: 40 سال درمان‌های هدفمند KRAS G12C و ESMO 2026
KRAS یکی از ژن‌هایی است که در سرطان بیش از همه دچار تغییر می‌شود و ده‌ها سال «غیرقابل هدف‌گیری با دارو» خوانده می‌شد. در سال 2021 با تأیید سوتوراسیب این باور فروریخت؛ اما اثر نسل اول مهارکننده‌های KRAS G12C محدودتر از انتظار بود. کارآزمایی Krascendo 1 که در نشست ریاستی (Presidential Symposium) ESMO 2026 ارائه شد و در New England Journal of Medicine منتشر شد، نخستین مقایسه‌ی مستقیمی بود که نشان داد داروی نسل دوم دیواراسیب در مقایسه با داروهای نسل اول طول عمر را افزایش می‌دهد. در این مرور، تاریخچه‌ی درمان‌های هدفمند KRAS G12C، نتایج آن‌ها در سرطان ریه، کولورکتال و پانکراس، مقایسه‌های مستقیم و غیرمستقیم و وضعیت در ترکیه را بررسی می‌کنیم. نتایج سرطان ریه با جهش EGFR و سرطان ریه‌ی PD-L1 منفی را که در همین کنگره ارائه شد، و نیز پیش‌نمایش ESMO 2026 و کنگره‌ی WCLC 2026 را در نوشته‌های جداگانه بررسی کرده بودیم.
- در چه کسانی دیده می‌شود: جهش KRAS G12C در حدود 13% آدنوکارسینوم‌های ریه (بیشتر در افرادی که سیگار کشیده‌اند)، 3% تا 4% سرطان‌های کولورکتال و 1% تا 2% سرطان‌های پانکراس دیده می‌شود.
- سرطان ریه، خط دوم درمان: سوتوراسیب (2021) و آداگراسیب (2022) مجوز دارند. این دو دارو در مقایسه با دوستاکسل بقای بدون پیشرفت را اندکی طولانی‌تر کردند (5.6 در برابر 4.5 ماه و 5.5 در برابر 3.8 ماه)، اما سودی در بقای کلی نشان داده نشد.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: دیواراسیب در مقایسه با سوتوراسیب یا آداگراسیب بقای بدون پیشرفت (9.8 در برابر 5.7 ماه؛ HR 0.58) و بقای کلی (17.7 در برابر 12.0 ماه؛ HR 0.56) را طولانی‌تر کرد؛ عوارض جانبی جدی نیز کمتر بود. این دارو هنوز مجوز ندارد.
- کولورکتال و پانکراس: در سرطان کولورکتال، مهارکننده‌ی KRAS G12C همراه با آنتی‌بادی ضد EGFR داده می‌شود؛ اما مجوز آداگراسیب + ستوکسیماب پس از ناکامی کارآزمایی تأییدی، در سپتامبر 2026 لغو شد. در پانکراس میزان پاسخ در حد 20% تا 35% است.
- ترکیه: سوتوراسیب مجوز دارد؛ آداگراسیب مجوز ندارد. دسترسی به داروهای تازه‌ای مانند دیواراسیب و اولوموراسیب تنها از راه کارآزمایی‌های بالینی امکان‌پذیر است.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
ژن‌های RAS (KRAS، NRAS، HRAS) در حدود یک‌چهارم سرطان‌های انسان دچار جهش می‌شوند. پروتئین KRAS مانند یک «کلید روشن/خاموش» عمل می‌کند که رشد سلول را تنظیم می‌کند. جهش باعث می‌شود کلید در حالت روشن بماند و سلول پیوسته پیام رشد دریافت کند. از آنجا که سطح پروتئین KRAS صاف است و جیب مشخصی برای چسبیدن دارو ندارد، سال‌ها نمی‌شد دارویی برای هدف‌گیری این پروتئین ساخت.
جهش‌های KRAS زیرگونه‌های مختلفی دارند؛ مانند G12C، G12D، G12V و G13D. در جهش G12C، به جای گلیسین در جایگاه 12 پروتئین، سیستئین قرار می‌گیرد. این سیستئین نقطه‌ای فراهم کرد که دارو می‌تواند به‌طور پایدار (کووالانسی) به آن متصل شود و نخستین داروهای موفق KRAS برای همین زیرگونه ساخته شدند. در سرطان ریه، جهش KRAS G12C با سیگار ارتباط دارد و در بخشی از بیماران جهش‌های همراهی مانند STK11 یا KEAP1 وجود دارد که بر پاسخ به درمان اثر منفی می‌گذارند (ارتباط سیگار و سرطان). برای تصمیم‌گیری درمانی، انجام آزمایش مولکولی جامع در زمان تشخیص ضروری است (توالی‌یابی نسل جدید).
شکل 1 · KRAS چگونه کار می‌کند و داروها به کجا متصل می‌شوند؟
طرح ساده‌شده
امروز در سرطان ریه با جهش KRAS G12C از چه درمان‌هایی استفاده می‌شود؟
در خط اول، درمان استاندارد بسته به سطح PD-L1، ایمونوتراپی یا شیمی‌درمانی + ایمونوتراپی است. اگر بیماری پس از این درمان پیشرفت کند، می‌توان سوتوراسیب یا آداگراسیب را به کار برد؛ هر دو در مقایسه با دوستاکسل بقای بدون پیشرفت را اندکی طولانی‌تر کردند. در ESMO 2026، دیواراسیب در مقایسه با این دو دارو طول عمر را افزایش داد. انتقال مهارکننده‌های KRAS G12C به خط اول درمان در کارآزمایی‌های فاز 3 بررسی می‌شود.
سرطان ریه: داروهای نسل اول چه دستاوردی داشتند؟
سوتوراسیب و آداگراسیب ابتدا بر پایه‌ی کارآزمایی‌های تک‌بازویی فاز 1/2 در بیمارانی که پیش‌تر شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی گرفته بودند، مجوز گرفتند. سپس هر دو در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده‌ی فاز 3 با دوستاکسل مقایسه شدند.
| کارآزمایی | درمان | تعداد بیماران | میزان پاسخ | میانه‌ی بقای بدون پیشرفت | میانه‌ی بقای کلی |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (فاز 2، 2021) | سوتوراسیب | 126 | 37.1% | 6.8 ماه | 12.5 ماه |
| KRYSTAL-1 (فاز 2، 2022) | آداگراسیب | 116 | 42.9% | 6.5 ماه | 12.6 ماه |
| CodeBreaK 200 (فاز 3، 2022) | سوتوراسیب / دوستاکسل | 345 | 28.1% / 13.2% | 5.6 / 4.5 ماه (HR 0.66) | 10.6 / 11.3 ماه (بدون تفاوت) |
| KRYSTAL-12 (فاز 3، 2024–2025) | آداگراسیب / دوستاکسل | 453 | 32% / 9% | 5.5 / 3.8 ماه (HR 0.58) | هنوز کامل نشده |
اگر HR (hazard ratio، نسبت خطر) کمتر از 1 باشد، نتیجه به سود بازوی آزمایشی است. در CodeBreaK 200 بخشی از بیماران بازوی دوستاکسل پس از پیشرفت بیماری به سوتوراسیب منتقل شدند؛ این می‌تواند یکی از دلایل دیده نشدن تفاوت در بقای کلی باشد.
میزان پاسخ در سرطان ریه‌ی از پیش درمان‌شده
میزان پاسخ عینی در کارآزمایی‌های تک‌بازویی (%).
مقادیر دیواراسیب، فولزراسیب و گلسیراسیب از کارآزمایی‌های فاز اولیه یا کارآزمایی‌های ثبتیِ تک‌بازویی است. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
فاز 3: داروهای نسل اول در برابر دوستاکسل
میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (ماه). بازوی آزمایشی رنگی و بازوی دوستاکسل خاکستری است.
نسبت خطر در CodeBreaK‑200 برابر 0.66 و در KRYSTAL‑12 برابر 0.58 بود. در CodeBreaK‑200 تفاوتی در بقای کلی دیده نشد (10.6 در برابر 11.3 ماه). مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
این نتایج دو نکته را نشان داد: مهارکننده‌های KRAS G12C از دوستاکسل مؤثرترند و به شکل قرص مصرف می‌شوند؛ اما اثرشان بسیار کمتر از کنترل طولانی‌مدتی است که مهارکننده‌های EGFR یا ALK فراهم می‌کنند. میانه‌ی بقای بدون پیشرفت در حدود 6 ماه ماند. FDA در دسامبر 2023 با این استدلال که داده‌های بقای بدون پیشرفت در CodeBreaK 200 را نمی‌توان به‌طور قابل‌اعتماد تفسیر کرد، به سوتوراسیب مجوز کامل نداد و یک کارآزمایی تأییدی تازه خواست که باید تا سال 2028 کامل شود؛ مجوز تسریع‌شده همچنان برقرار است. در این روند، دوز استاندارد سوتوراسیب 960 mg تعیین شد.
عوارض جانبی
عوارض جانبی اصلی داروهای نسل اول اسهال، تهوع، خستگی و افزایش آنزیم‌های کبدی است. عارضه‌ی کبدی به‌ویژه در بیمارانی که کمی پس از ایمونوتراپی سوتوراسیب را آغاز می‌کنند، ممکن است شایع‌تر و شدیدتر باشد؛ به همین دلیل در ماه‌های نخست درمان، آزمایش‌های کبدی از نزدیک پایش می‌شوند. در مصرف آداگراسیب پایش ریتم قلب (طولانی شدن QT) نیز لازم است. نشان داده شده که آداگراسیب در متاستازهای مغزی نیز مؤثر است؛ در KRYSTAL-12، در بیماران دارای متاستاز مغزی، میزان پاسخ در مغز 24% در برابر 11% بود.
داده‌های دنیای واقعی از ترکیه
در پژوهش گروه انکولوژی ترکیه که 41 بیمار از 15 مرکز را در بر می‌گرفت، با سوتوراسیب میزان پاسخ 34.2%، میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 8.3 ماه و میانه‌ی بقای کلی 15.8 ماه به دست آمد؛ میزان عوارض جانبی درجه‌ی 3 تا 4 برابر 12.2% بود. این نتایج با کارآزمایی‌های بین‌المللی هم‌خوانی دارد.
مهارکننده‌های KRAS G12C که در چین تأیید شده‌اند
در سال‌های 2024–2025، سه مهارکننده‌ی تازه‌ی KRAS G12C در چین برای سرطان ریه‌ی از پیش درمان‌شده مجوز مشروط گرفتند. در کارآزمایی‌های تک‌بازویی، میزان پاسخ در حدود 50% است؛ اما این داروها به‌طور مستقیم با داروهای نسل اول مقایسه نشده‌اند و بیرون از چین مجوز ندارند.
- فولزراسیب (2024): نخستین مهارکننده‌ی KRAS G12C چین. میزان پاسخ 49.1% و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 9.7 ماه.
- گارسوراسیب (2024–2025): مجوز مشروط در بیمارانی که دست‌کم یک درمان سیستمیک گرفته‌اند.
- گلسیراسیب (مه 2025): میزان پاسخ 49.6%، میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 8.2 ماه و میانه‌ی بقای کلی 17.5 ماه.
ESMO 2026: آغاز دوران نسل دوم با Krascendo 1
دیواراسیب (Roche) یک مهارکننده‌ی نسل دوم KRAS G12C است که در پژوهش‌های آزمایشگاهی 5 تا 20 برابر قوی‌تر و انتخابی‌تر از سوتوراسیب و آداگراسیب بود. در کارآزمایی فاز 1، میزان پاسخ در سرطان ریه 53.4% و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 13.1 ماه بود. Krascendo 1 نخستین کارآزمایی فاز 3 است که یک مهارکننده‌ی KRAS G12C را به‌طور مستقیم با مهارکننده‌های دارای مجوز KRAS G12C مقایسه کرد.
شکل 2 · طراحی کارآزمایی Krascendo 1
کارآزمایی فاز 3 جهانی، تصادفی‌شده و برچسب‌باز (26 کشور، 151 مرکز)
| پیامد | دیواراسیب (167 بیمار) | سوتوراسیب یا آداگراسیب (171 بیمار) | تفاوت |
|---|---|---|---|
| میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (هیئت مستقل) | 9.8 ماه | 5.7 ماه | HR 0.58 (فاصله‌ی اطمینان 95%: 0.44 تا 0.76)؛ p<0.0001 |
| نسبت بیماران بدون پیشرفت در ماه 12 | 43.9% | 24.0% | حدود 20 واحد درصد |
| میانه‌ی بقای کلی | 17.7 ماه | 12.0 ماه | HR 0.56 (فاصله‌ی اطمینان 95%: 0.41 تا 0.78)؛ p=0.0005 |
| نسبت بیماران زنده در ماه 12 | 67.1% | 49.2% | حدود 18 واحد درصد |
| میزان پاسخ تأییدشده | 58.4% | 32.3% | حدود 26 واحد درصد |
| میانه‌ی مدت پاسخ | 11.9 ماه | 6.9 ماه | – |
| عارضه‌ی جانبی مرتبط با درمان درجه‌ی 3 و بالاتر | 24.6% | 34.5% | با دیواراسیب کمتر |
| قطع درمان به دلیل عارضه‌ی جانبی | 4.8% | 11.7% | با دیواراسیب کمتر |
| میانه‌ی مدت درمان | 11.3 ماه | 5.0 ماه | – |
در بازوی کنترل 156 بیمار سوتوراسیب و 15 بیمار آداگراسیب گرفتند. میانه‌ی پیگیری 14.3 ماه بود. در هیچ‌یک از دو بازو از دست رفتن جان مرتبط با درمان دیده نشد.
کارآزمایی Krascendo 1: دیواراسیب در برابر داروهای نسل اول
میانه‌ی بقای بدون پیشرفت و بقای کلی (ماه). میله‌ی رنگی دیواراسیب و میله‌ی خاکستری سوتوراسیب یا آداگراسیب است.
نسبت خطر بقای بدون پیشرفت 0.58 (p<0.0001)؛ نسبت خطر بقای کلی 0.56 (p=0.0005). میانه‌ی پیگیری 14.3 ماه.
شکل 3 · در Krascendo 1، از هر 100 بیمار چند نفر در ماه 12 زنده بودند؟
مقادیر گردشده (67.1% و 49.2%)
کارآزمایی Krascendo 1: پاسخ و عوارض جانبی
نسبت بیماران (%). میله‌ی رنگی دیواراسیب، میله‌ی خاکستری سوتوراسیب یا آداگراسیب و میله‌ی قرمز عارضه‌ی جانبی است.
میانه‌ی مدت مصرف دیواراسیب 11.3 ماه و داروهای کنترل 5.0 ماه بود.
نکته‌ی درخور توجه این است که دیواراسیب هم مؤثرتر بود و هم بهتر تحمل شد: با اینکه بیماران دیواراسیب را تقریباً دو برابر طولانی‌تر مصرف کردند، عوارض جانبی جدی و قطع درمان کمتر دیده شد. شایع‌ترین عوارض جانبی، همان‌طور که در این گروه دارویی انتظار می‌رود، عوارض گوارشی و افزایش آنزیم‌های کبدی بود. محدودیت‌های کارآزمایی: طراحی برچسب‌باز، تعداد کم بیمارانی که در بازوی کنترل آداگراسیب گرفتند و کنار گذاشتن بیماران دارای متاستاز مغزی درمان‌نشده از کارآزمایی.
آیا می‌توان این داروها را به خط اول درمان آورد؟
سرطان ریه با جهش KRAS G12C ممکن است سریع پیش برود و بخش مهمی از بیماران به خط دوم درمان نمی‌رسند. به همین دلیل، مصرف مهارکننده‌های KRAS G12C در خط اول همراه با ایمونوتراپی و/یا شیمی‌درمانی بررسی می‌شود. نتایج اولیه امیدوارکننده است؛ اما هنوز نتیجه‌ی هیچ کارآزمایی فاز 3 اعلام نشده و درمان استاندارد خط اول همچنان درمان مبتنی بر ایمونوتراپی است (برنامه‌ریزی درست در ایمونوتراپی).
| کارآزمایی (فاز) | درمان | گروه بیماران | میزان پاسخ | بقای بدون پیشرفت |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (فاز 2) | آداگراسیب + پمبرولیزوماب | PD-L1 50% و بالاتر (54 بیمار) | 59.3% | میانه 27.7 ماه |
| CodeBreaK 101 (فاز 1b) | سوتوراسیب + کربوپلاتین-پمترکسد | خط اول (37 بیمار) | 65% | میانه 10.8 ماه |
| اولوموراسیب (فاز 1/2 · ESMO 2026) | اولوموراسیب + پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی | خط اول (77 بیمار) | 62% | میانه 11.6 ماه |
| اولوموراسیب (فاز 1/2 · ESMO 2026) | اولوموراسیب + پمبرولیزوماب | خط اول (85 بیمار؛ 64% با PD-L1 50% و بالاتر) | گزارش نشده | 55% بدون پیشرفت در ماه 18 |
| Krascendo 170 (فاز 1b/2 · ASCO 2026) | دیواراسیب + پمبرولیزوماب | بیماری پیشرفته | 69.6% (تأییدنشده) | گزارش نشده |
این‌ها کارآزمایی‌های تک‌بازویی هستند و نمی‌توان آن‌ها را با یکدیگر مقایسه کرد. وقتی مهارکننده‌ی KRAS G12C همراه با ایمونوتراپی داده می‌شود، عوارض کبدی ممکن است افزایش یابد؛ در KRYSTAL-7 میزان عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه‌ی 3 تا 4 در کل بیماران 68.4% بود.
نتایج اولیه در خط اول درمان
میزان پاسخ عینی در کارآزمایی‌های تک‌بازویی (%).
گروه‌های بیماران، توزیع PD‑L1 و روش‌های ارزیابی پاسخ متفاوت است. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
- KRYSTAL-7: آداگراسیب + پمبرولیزوماب در برابر پمبرولیزوماب به‌تنهایی (PD-L1 50% و بالاتر).
- CodeBreaK 202: سوتوراسیب + کربوپلاتین-پمترکسد در برابر پمبرولیزوماب + کربوپلاتین-پمترکسد (PD-L1 منفی؛ حدود 750 بیمار).
- SUNRAY-01: اولوموراسیب + پمبرولیزوماب (PD-L1 50% و بالاتر) یا اولوموراسیب + شیمی‌ایمونوتراپی، در برابر دارونما؛ نخستین نتایج در نیمه‌ی نخست سال 2027 انتظار می‌رود.
- Krascendo 2: دیواراسیب + پمبرولیزوماب در برابر شیمی‌ایمونوتراپی.
سرطان کولورکتال: چرا دارو به‌تنهایی کافی نیست؟
در سرطان کولورکتال، وقتی مهارکننده‌های KRAS G12C به‌تنهایی داده می‌شوند، میزان پاسخ پایین می‌ماند (با سوتوراسیب حدود 10% و با آداگراسیب حدود 20%). دلیل این است که با سرکوب KRAS، سلول‌های تومور مسیر پیام‌رسانی را از راه EGFR دوباره باز می‌کنند. به همین دلیل، در سرطان کولورکتال مهارکننده‌های KRAS G12C همراه با آنتی‌بادی‌های ضد EGFR (پانیتوموماب یا ستوکسیماب) داده می‌شوند (درمان سرطان کولون و رکتوم).
| کارآزمایی | درمان / کنترل | میزان پاسخ | بقای بدون پیشرفت | بقای کلی | وضعیت |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (فاز 3) | سوتوراسیب 960 mg + پانیتوموماب / تری‌فلوریدین-تیپیراسیل یا رگورافنیب | 30.2% / 1.9% | 5.6 / 2.2 ماه | HR 0.70 (معنادار نیست) | مجوز FDA در ژانویه 2025 |
| KRYSTAL-1 (فاز 2) | آداگراسیب + ستوکسیماب | 34% تا 43% | حدود 7 ماه | – | مجوز تسریع‌شده‌ی FDA در ژوئن 2024 |
| KRYSTAL-10 (فاز 3) | آداگراسیب + ستوکسیماب / FOLFIRI یا mFOLFOX6 (خط دوم) | 47% / 16% | 7.5 / 8.1 ماه | 21.6 / 21.7 ماه | مجوز در سپتامبر 2026 لغو شد |
CodeBreaK 300 در بیماران مقاوم به شیمی‌درمانی و KRYSTAL-10 در خط دوم درمان انجام شد؛ چون بازوهای کنترل متفاوت بودند، نتایج را نمی‌توان به‌طور مستقیم مقایسه کرد.
کارآزمایی‌های فاز 3 در سرطان کولورکتال
میانه‌ی بقای بدون پیشرفت (ماه). بازوی آزمایشی رنگی و بازوی کنترل خاکستری است.
کارآزمایی CodeBreaK‑300 در بیماران مقاوم به شیمی‌درمانی و KRYSTAL‑10 در خط دوم درمان انجام شد. در KRYSTAL‑10 تفاوت معنادار نبود و مجوز لغو شد. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است؛ جمعیت بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت است.
KRYSTAL-10 نمونه‌ی مهمی است که نشان می‌دهد میزان پاسخ بالاتر همیشه به معنای عمر طولانی‌تر نیست: با آداگراسیب + ستوکسیماب کوچک شدن تومور سه برابر بیشتر دیده شد، اما بقای بدون پیشرفت و بقای کلی با شیمی‌درمانی خط دوم یکسان ماند. در سرطان کولورکتال، درمان هدفمند KRAS G12C امروز گزینه‌ای برای بیماران مقاوم به شیمی‌درمانی است؛ مصرف آن در خط اول همراه با شیمی‌درمانی در دست بررسی است (Lonsurf + بواسیزوماب در سرطان کولورکتال مقاوم به شیمی‌درمانی، FOLFIRI + بواسیزوماب).
سرطان پانکراس و تومورهای دیگر
در بیش از 90% سرطان‌های پانکراس جهش KRAS وجود دارد، اما تنها 1% تا 2% آن‌ها از نوع G12C است؛ شایع‌ترین نوع G12D است. در سرطان پانکراس با جهش KRAS G12C که پیش‌تر درمان شده، میزان پاسخ با سوتوراسیب 21% و با آداگراسیب حدود 33% گزارش شد. اولوموراسیب در این گروه از FDA عنوان «درمان پیشگامانه» (Breakthrough Therapy) گرفت. اما امید اصلی به داروهای pan-RAS است که همه‌ی جهش‌های RAS را هدف می‌گیرند: داراکسونراسیب در سرطان پانکراس در یک کارآزمایی فاز 3 آزموده می‌شود (داراکسونراسیب و مقاومت دارویی، تازه‌ترین پیشرفت‌ها در سرطان پانکراس). جهش KRAS G12C در تومورهای نادرتری مانند سرطان‌های مجاری صفراوی، روده‌ی باریک، آپاندیس و تخمدان نیز دیده می‌شود؛ در این بیماران پاسخ به مهارکننده‌های KRAS G12C گزارش شده، اما مجوز مستقل از نوع تومور وجود ندارد.
مقاومت دارویی: چرا دارو اثر خود را از دست می‌دهد؟
در بیشتر بیمارانی که به مهارکننده‌های KRAS G12C پاسخ می‌دهند، بیماری در نقطه‌ای دوباره پیشرفت می‌کند. در حدود یک‌سوم بیماران نیز دارو از همان آغاز بی‌اثر است (مقاومت اولیه). سازوکارهای مقاومت در چند گروه جای می‌گیرند (سلول‌های سرطانی چگونه در برابر درمان مقاوم می‌شوند):
- تغییرات تازه در خود KRAS: جهش‌های ثانویه‌ای که جیب اتصال دارو را مختل می‌کنند (برای نمونه Y96D)، افزایش نسخه‌های KRAS G12C (تکثیر ژنی) یا پیدایش جهش‌های دیگر KRAS مانند G12D و G12V.
- باز شدن مسیرهای جانبی: افزایش MET یا EGFR، جهش‌های NRAS، BRAF و MAP2K1، و ادغام‌های ژنی مانند RET و ALK.
- تغییر نوع بافت: تبدیل آدنوکارسینوم به کارسینوم سلول سنگفرشی.
- جهش‌های همراه نامطلوب: جهش‌های KEAP1 و STK11 و فعالیت بیش از حد مسیر NRF2، پاسخ به مهارکننده‌های KRAS G12C و نیز به ایمونوتراپی را کاهش می‌دهند.
برای غلبه بر مشکل مقاومت، سه راه دنبال می‌شود: داروهای نسل دوم قوی‌تر (دیواراسیب، اولوموراسیب)، داروهایی که حالت روشن KRAS را هدف می‌گیرند (الیرونراسیب) و درمان‌های ترکیبی (با مهارکننده‌های SHP2، SOS1، FAK، EGFR یا MEK). الیرونراسیب در یک کارآزمایی فاز اولیه با 24 بیمار که پیش‌تر مهارکننده‌ی KRAS G12C گرفته بودند، به میزان پاسخ 42% و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 6.2 ماه رسید؛ این دارو برای بیمارانی که داروی نسل اول نگرفته‌اند، از FDA عنوان «درمان پیشگامانه» گرفت.
ترتیب درمان در سال 2026
شکل 4 · مسیر درمان در سرطان ریه‌ی پیشرفته با جهش KRAS G12C (اکتبر 2026)
نقشه‌ی راه کلی؛ انتخاب درمان بر پایه‌ی شرایط بیمار و امکان دسترسی انجام می‌شود
سوتوراسیب (Lumykras) در ترکیه مجوز دارد؛ پژوهش دنیای واقعی گروه انکولوژی ترکیه نشان می‌دهد که این دارو در ترکیه به دست بیماران رسیده است. اما بخش مهمی از داروهای تازه‌ی سرطان که مجوز دارند، زیر پوشش SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) نیستند و در عمل با پرداخت هزینه یا از راه طرح دعوی حقوقی تهیه می‌شوند؛ برای آگاهی از وضعیت بازپرداخت سوتوراسیب باید با پزشک خود و فهرست به‌روز SGK مشورت کنید. آداگراسیب (Krazati) در ترکیه مجوز ندارد و مسیر واردات معمولی برای آن دیده نمی‌شود. دیواراسیب، اولوموراسیب و الیرونراسیب هنوز در هیچ کشوری مجوز ندارند؛ فولزراسیب، گارسوراسیب و گلسیراسیب که در چین مجوز دارند نیز در ترکیه موجود نیستند. راه دسترسی به این داروها کارآزمایی‌های بالینی است. برای جزئیات بیشتر می‌توانید نوشته‌ی نقشه‌ی دسترسی ترکیه به داروهای تازه‌ی سرطان دارای مجوز FDA را ببینید.
توصیه‌هایی برای بیماران و همراهان
- آزمایش مولکولی بخواهید: در هر بیماری که تشخیص آدنوکارسینوم ریه یا سرطان کولورکتال متاستاتیک می‌گیرد، باید آزمایش مولکولی جامع، از جمله KRAS، انجام شود. نتیجه‌ی KRAS G12C همراه با اهداف دیگری مانند EGFR، ALK یا HER2 ارزیابی می‌شود (نمونه‌برداری (بیوپسی)).
- درباره‌ی جهش‌های همراه بپرسید: نتایج STK11 و KEAP1 ممکن است بر انتخاب درمان و پاسخ مورد انتظار اثر بگذارد.
- احتیاط درست پس از ایمونوتراپی: اگر مهارکننده‌ی KRAS G12C کمی پس از ایمونوتراپی آغاز شود، آزمایش‌های کبدی باید از نزدیک پایش شوند.
- اسهال را زود گزارش کنید: اسهال، تهوع و عوارض کبدی بیشتر با تنظیم دوز قابل کنترل‌اند.
- درباره‌ی کارآزمایی‌های بالینی بپرسید: کارآزمایی‌های خط اول و کارآزمایی‌هایی که با داروهای تازه‌ای مانند دیواراسیب انجام می‌شوند، امروز تنها راه دسترسی به این داروها هستند (پژوهش بالینی فاز 1 چیست).
- سیگار را کنار بگذارید و فعال بمانید: ترک سیگار و ورزش منظم، حتی پس از تشخیص، به پایبندی به درمان و کیفیت زندگی کمک می‌کند (ورزش در سرطان ریه).
برای نشانه‌ها و مراحل سرطان ریه به راهنمای کلی ما، برای مجوزهای سال‌های اخیر به نوشته‌ی مجوزهای FDA که در سال 2025 درمان سرطان ریه را تغییر دادند و برای تغییرات قابل هدف‌گیری دیگر به نوشته‌های ما درباره‌ی سرطان ریه‌ی ALK مثبت و سرطان ریه با جهش EGFR PACC مراجعه کنید. برای سرطان پانکراس، راهنمای سرطان پانکراس و برای پایش با DNA تومور در خون، نوشته‌ی آزمایش ctDNA ممکن است سودمند باشد.
پرسش‌های متداول
- جهش KRAS G12C چیست؟
- تغییری در ژن KRAS است؛ به جای گلیسین در جایگاه 12 پروتئین، سیستئین قرار می‌گیرد و پروتئین پیام رشد را پیوسته روشن نگه می‌دارد. این جهش در حدود 13% آدنوکارسینوم‌های ریه، 3% تا 4% سرطان‌های کولورکتال و 1% تا 2% سرطان‌های پانکراس دیده می‌شود. داروهای خوراکی (قرص) برای هدف‌گیری این جهش وجود دارد.
- سوتوراسیب و آداگراسیب چقدر مؤثرند؟
- در سرطان ریه‌ی از پیش درمان‌شده، میزان پاسخ 30% تا 40% و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 5.5 تا 6.8 ماه است. در کارآزمایی‌های فاز 3، این داروها در مقایسه با دوستاکسل بقای بدون پیشرفت را اندکی طولانی‌تر کردند (5.6 در برابر 4.5 ماه و 5.5 در برابر 3.8 ماه)، اما سودی در بقای کلی نشان داده نشد.
- کارآزمایی Krascendo 1 چه نشان داد؟
- در Krascendo 1 که در ESMO 2026 ارائه و در NEJM منتشر شد، دیواراسیب در مقایسه با سوتوراسیب یا آداگراسیب میانه‌ی بقای بدون پیشرفت را از 5.7 به 9.8 ماه (HR 0.58) و میانه‌ی بقای کلی را از 12.0 به 17.7 ماه (HR 0.56) رساند. عوارض جانبی جدی کمتر دیده شد. دیواراسیب هنوز مجوز ندارد.
- آیا مهارکننده‌های KRAS G12C در ترکیه در دسترس هستند؟
- سوتوراسیب در ترکیه مجوز دارد؛ وضعیت بازپرداخت آن باید همراه با پزشک بررسی شود. آداگراسیب مجوز ندارد. دسترسی به داروهای تازه‌ای مانند دیواراسیب و اولوموراسیب تنها از راه کارآزمایی‌های بالینی امکان‌پذیر است.
واژه‌نامه
- KRAS
- پروتئینی که مانند کلید روشن/خاموش عمل می‌کند و رشد سلول را تنظیم می‌کند، و ژنی که آن را رمزگذاری می‌کند.
- G12C
- قرار گرفتن سیستئین به جای گلیسین در جایگاه 12 پروتئین KRAS؛ زیرگونه‌ای از KRAS که داروها می‌توانند به آن متصل شوند.
- مهارکننده‌ی کووالانسی
- دارویی که با پیوندی پایدار به پروتئین هدف متصل می‌شود.
- مهارکننده‌ی OFF / ON
- داروهایی که به حالت خاموش (متصل به GDP) یا روشن (متصل به GTP) KRAS متصل می‌شوند.
- مهارکننده‌ی pan-RAS
- دارویی که به یک جهش خاص محدود نمی‌ماند و جهش‌های مختلف RAS را هدف می‌گیرد؛ برای نمونه داراکسونراسیب.
- آنتی‌بادی ضد EGFR
- داروهایی مانند پانیتوموماب و ستوکسیماب که در سرطان کولورکتال به کار می‌روند؛ برای افزایش اثر مهارکننده‌های KRAS G12C همراه با آن‌ها داده می‌شوند.
- مجوز تسریع‌شده
- مجوز مشروطی که FDA بر پایه‌ی داده‌های اولیه می‌دهد و به نتایج کارآزمایی تأییدی وابسته است.
- جهش همراه
- تغییرات ژنتیکی دیگری که در همان تومور همراه با جهش اصلی وجود دارند؛ برای نمونه STK11 و KEAP1.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
داستان KRAS G12C نمونه‌ی زیبایی است از اینکه دانش پایه چگونه کار بالینی را دگرگون می‌کند؛ اما در عین حال یادآوری می‌کند که نخستین موفقیت همیشه به معنای سود بالینی بزرگ نیست.
⚡ چرا مهم است
Krascendo 1 کارآزمایی تصادفی‌شده‌ی فاز 3 است که برای نخستین بار نشان داد یک داروی هدفمند در سرطان ریه با جهش KRAS G12C بقای کلی را طولانی‌تر می‌کند. مقایسه‌ی مستقیم دو دارو با هدف یکسان نیز در انکولوژی چندان رایج نیست.
✅ نقاط قوت
طراحی جهانی و تصادفی‌شده؛ ارزیابی هیئت مستقل؛ مقایسه با داروهای فعال و دارای مجوز؛ برتری هم در اثربخشی و هم در عوارض جانبی؛ و انتشار در NEJM.
⚠️ محدودیت‌ها
داروهای نسل اول در مقایسه با دوستاکسل بقای کلی را طولانی‌تر نکردند؛ در سرطان کولورکتال نتیجه‌ی KRYSTAL-10 منفی بود. Krascendo 1 برچسب‌باز بود، تعداد بیمارانی که در بازوی کنترل آداگراسیب گرفتند کم بود و متاستازهای مغزی درمان‌نشده در کارآزمایی جای نداشتند. نتایج فاز 3 خط اول هنوز در دست نیست.
🩺 در عمل
آزمایش KRAS و جهش‌های همراه در زمان تشخیص ضروری است. امروز در ترکیه سوتوراسیب گزینه‌ای در خط دوم است؛ اگر دیواراسیب مجوز بگیرد، استاندارد درمان ممکن است تغییر کند. در سرطان کولورکتال، مهارکننده‌ی KRAS G12C همراه با آنتی‌بادی ضد EGFR باید در بیماران مقاوم به شیمی‌درمانی در نظر گرفته شود.
❓ پرسش‌های باز
آیا مهارکننده‌های KRAS G12C باید به خط اول درمان منتقل شوند؟ آیا ترکیب آن‌ها با ایمونوتراپی ایمن است؟ بهترین درمان در بیماران دارای جهش KEAP1 و STK11 چیست؟ آیا داروهایی که حالت روشن را هدف می‌گیرند و داروهای pan-RAS مشکل مقاومت را حل خواهند کرد؟
جمع‌بندی: KRAS G12C دیگر «غیرقابل هدف‌گیری با دارو» نیست؛ اما اثر داروهای نسل اول محدود بود. در ESMO 2026، کارآزمایی Krascendo 1 نشان داد که با داروی نسل دوم دیواراسیب می‌توان به سود معناداری در طول عمر دست یافت. پرسش بزرگ بعدی این است که آیا این داروها می‌توانند در خط اول درمان جای بگیرند یا نه.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- داده‌ها از کارآزمایی‌های منتشرشده‌ی فاز 1 تا 3، اخبار و اطلاعیه‌های شرکت‌ها درباره‌ی ارائه‌های ESMO 2026 و تصمیم‌های FDA گردآوری شده است. به متن کامل مقاله‌ی Krascendo 1 دسترسی نبوده است؛ داده‌های بقای کلی KRYSTAL-12 در این نوشته نیامده است.
- بخشی از نمودارها نتایج کارآزمایی‌های مختلف را کنار هم نشان می‌دهد؛ در این نمودارها مقایسه غیرمستقیم است. در هر کارآزمایی، بازوی آزمایشی رنگی و بازوی کنترل خاکستری نشان داده شده است.
- اطلاعات مجوز و بازپرداخت در ترکیه مربوط به زمان تهیه‌ی این نوشته است و ممکن است تغییر کند.
- این نوشته برای آگاهی عمومی است و توصیه‌ی پزشکی شخصی نیست. طرح‌ها از متن استخراج شده‌اند و داده‌ی تازه‌ای در بر ندارند. دیدگاه آکادمی از آنِ ماست.
منابع
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, ژانویه 2024. cancernetwork.com
- Sacher A et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F et al. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- جزئیات نتایج Krascendo 1. OncoDaily, 25 اکتبر 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, ژانویه 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, سپتامبر 2026. curetoday.com
- Strickler JH et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM et al. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. اکتبر 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, مه 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O et al. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
