Der aktuelle Stand bei der KRAS-G12C-Mutation: Von Sotorasib zu Divarasib und ESMO 2026
In diesem Artikel
Vom "nicht behandelbaren" Gen zur personalisierten Therapie: 40 Jahre zielgerichtete Behandlung bei KRAS G12C und der ESMO 2026
KRAS gehört zu den Genen, die bei Krebs am häufigsten verändert sind, und galt jahrzehntelang als „mit Medikamenten nicht behandelbar“. Mit der Zulassung von Sotorasib im Jahr 2021 wurde diese Annahme widerlegt; die Wirkung der KRAS-G12C-Inhibitoren der ersten Generation blieb jedoch hinter den Erwartungen zurück. Die Studie Krascendo 1, die beim ESMO 2026 im Presidential Symposium vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, ist der erste direkte Vergleich, der zeigt, dass Divarasib aus der zweiten Generation die Lebenszeit gegenüber den Medikamenten der ersten Generation verlängert. In diesem Überblick beschreiben wir die Geschichte der KRAS-G12C-gerichteten Therapien, ihre Ergebnisse bei Lungen-, Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, direkte und indirekte Vergleiche sowie die Situation in der Türkei. Die auf demselben Kongress vorgestellten Ergebnisse zum EGFR-mutierten Lungenkrebs und zum PD-L1-negativen Lungenkrebs, die ESMO-2026-Vorschau und den WCLC 2026 haben wir in eigenen Beiträgen behandelt.
- Wer ist betroffen: Die KRAS-G12C-Mutation findet sich bei etwa 13 % der Adenokarzinome der Lunge (überwiegend bei Menschen, die geraucht haben), bei 3–4 % der kolorektalen Karzinome und bei 1–2 % der Pankreaskarzinome.
- Lungenkrebs, Zweitlinie: Sotorasib (2021) und Adagrasib (2022) sind zugelassen. Im Vergleich mit Docetaxel verlängerten sie das progressionsfreie Überleben geringfügig (5,6 gegenüber 4,5 Monaten und 5,5 gegenüber 3,8 Monaten), ein Vorteil beim Gesamtüberleben wurde jedoch nicht gezeigt.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: Divarasib verlängerte gegenüber Sotorasib oder Adagrasib das progressionsfreie Überleben (9,8 gegenüber 5,7 Monaten; HR 0,58) und das Gesamtüberleben (17,7 gegenüber 12,0 Monaten; HR 0,56); schwere Nebenwirkungen waren seltener. Noch nicht zugelassen.
- Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs: Beim kolorektalen Karzinom wird der KRAS-G12C-Inhibitor zusammen mit einem EGFR-Antikörper gegeben; die Zulassung von Adagrasib + Cetuximab wurde jedoch im September 2026 zurückgezogen, nachdem die Bestätigungsstudie gescheitert war. Beim Pankreaskarzinom liegen die Ansprechraten bei 20–35 %.
- Türkei: Sotorasib ist zugelassen, Adagrasib nicht. Zugang zu neuen Medikamenten wie Divarasib und Olomorasib besteht nur über klinische Studien.
Warum ist dieses Thema wichtig?
RAS-Gene (KRAS, NRAS, HRAS) sind bei etwa einem Viertel aller Krebserkrankungen des Menschen mutiert. Das KRAS-Protein funktioniert wie ein „Ein-Aus-Schalter“, der das Zellwachstum steuert. Die Mutation führt dazu, dass der Schalter in der Ein-Stellung bleibt und die Zelle ständig ein Wachstumssignal erhält. Da die Oberfläche des KRAS-Proteins glatt ist und keine deutliche Tasche bietet, in der sich Medikamente festsetzen könnten, gelang es viele Jahre lang nicht, ein Medikament gegen dieses Protein zu entwickeln.
Es gibt verschiedene Untertypen von KRAS-Mutationen, etwa G12C, G12D, G12V und G13D. Bei der G12C-Mutation ist an Position 12 des Proteins Glycin durch Cystein ersetzt. Dieses Cystein bot einen Ankerpunkt, an den Medikamente dauerhaft (kovalent) binden können, und die ersten erfolgreichen KRAS-Medikamente wurden für diesen Untertyp entwickelt. Beim Lungenkrebs hängt die KRAS-G12C-Mutation mit dem Rauchen zusammen, und bei einem Teil der Patienten finden sich Ko-Mutationen wie STK11 oder KEAP1, die das Ansprechen auf die Behandlung ungünstig beeinflussen (Zusammenhang zwischen Rauchen und Krebs). Für die Therapieentscheidung ist eine umfassende molekulare Testung bei der Diagnose unerlässlich (Next-Generation-Sequencing).
Abbildung 1 · Wie funktioniert KRAS, und wo binden die Medikamente?
Vereinfachtes Schema
Welche Behandlungen werden heute beim KRAS-G12C-mutierten Lungenkrebs eingesetzt?
In der Erstlinie ist je nach PD-L1-Status eine Immuntherapie oder eine Chemotherapie + Immuntherapie der Standard. Schreitet die Erkrankung danach fort, können Sotorasib oder Adagrasib eingesetzt werden; beide verlängerten gegenüber Docetaxel das progressionsfreie Überleben geringfügig. Beim ESMO 2026 verlängerte Divarasib gegenüber diesen beiden Medikamenten die Lebenszeit. Der Einsatz von KRAS-G12C-Inhibitoren bereits in der Erstlinie wird in Phase-3-Studien untersucht.
Lungenkrebs: Was haben die Medikamente der ersten Generation gebracht?
Sotorasib und Adagrasib wurden zunächst auf Grundlage einarmiger Phase-1/2-Studien bei Patienten zugelassen, die zuvor Chemotherapie und Immuntherapie erhalten hatten. Anschließend wurden beide in randomisierten Phase-3-Studien gegen Docetaxel geprüft.
| Studie | Behandlung | Patienten | Ansprechrate | Medianes progressionsfreies Überleben | Medianes Gesamtüberleben |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (Phase 2, 2021) | Sotorasib | 126 | 37,1 % | 6,8 Monate | 12,5 Monate |
| KRYSTAL-1 (Phase 2, 2022) | Adagrasib | 116 | 42,9 % | 6,5 Monate | 12,6 Monate |
| CodeBreaK 200 (Phase 3, 2022) | Sotorasib / Docetaxel | 345 | 28,1 % / 13,2 % | 5,6 / 4,5 Monate (HR 0,66) | 10,6 / 11,3 Monate (kein Unterschied) |
| KRYSTAL-12 (Phase 3, 2024–2025) | Adagrasib / Docetaxel | 453 | 32 % / 9 % | 5,5 / 3,8 Monate (HR 0,58) | Noch nicht ausgereift |
Liegt die HR (Hazard Ratio, Risikoverhältnis) unter 1, spricht dies für den experimentellen Arm. In CodeBreaK 200 wechselte ein Teil der Patienten im Docetaxel-Arm nach Progression zu Sotorasib; dies könnte einer der Gründe sein, warum kein Unterschied im Gesamtüberleben zu sehen war.
Ansprechrate beim vorbehandelten Lungenkrebs
Objektive Ansprechrate in einarmigen Studien (%).
Die Werte für Divarasib, Fulzerasib und Glecirasib stammen aus frühen oder einarmigen Zulassungsstudien. Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sind indirekt; Patientengruppen, Vorbehandlungen und Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich.
Phase 3: Medikamente der ersten Generation gegenüber Docetaxel
Medianes progressionsfreies Überleben (Monate). Experimenteller Arm farbig, Docetaxel-Arm grau.
CodeBreaK 200: HR 0,66; KRYSTAL-12: HR 0,58. In CodeBreaK 200 zeigte sich kein Unterschied im Gesamtüberleben (10,6 gegenüber 11,3 Monaten). Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sind indirekt; Patientengruppen, Vorbehandlungen und Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich.
Diese Ergebnisse zeigten zweierlei: KRAS-G12C-Inhibitoren sind wirksamer als Docetaxel und können als Tabletten eingenommen werden; ihre Wirkung bleibt jedoch weit hinter der langfristigen Kontrolle zurück, die EGFR- oder ALK-Inhibitoren erreichen. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei etwa 6 Monaten. Mit der Begründung, die Daten zum progressionsfreien Überleben aus CodeBreaK 200 seien nicht zuverlässig interpretierbar, verweigerte die FDA Sotorasib im Dezember 2023 die Vollzulassung und verlangte eine neue Bestätigungsstudie, die bis 2028 abgeschlossen sein muss; die beschleunigte Zulassung bleibt bestehen. In diesem Verfahren wurde die Standarddosis von Sotorasib auf 960 mg festgelegt.
Nebenwirkungen
Die wichtigsten Nebenwirkungen der Medikamente der ersten Generation sind Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit und erhöhte Leberwerte. Leberbezogene Nebenwirkungen können vor allem bei Patienten häufiger und schwerer auftreten, die kurz nach einer Immuntherapie mit Sotorasib beginnen; deshalb werden die Leberwerte in den ersten Behandlungsmonaten engmaschig kontrolliert. Unter Adagrasib muss zusätzlich der Herzrhythmus (QT-Verlängerung) überwacht werden. Für Adagrasib wurde auch eine Wirksamkeit bei Hirnmetastasen gezeigt; in KRYSTAL-12 lag die Ansprechrate im Gehirn bei Patienten mit Hirnmetastasen bei 24 % gegenüber 11 %.
Real-World-Daten aus der Türkei
In der Studie der Turkish Oncology Group mit 41 Patienten aus 15 Zentren lagen unter Sotorasib die Ansprechrate bei 34,2 %, das mediane progressionsfreie Überleben bei 8,3 Monaten und das mediane Gesamtüberleben bei 15,8 Monaten; die Rate an Nebenwirkungen vom Grad 3–4 betrug 12,2 %. Die Ergebnisse stimmen mit den internationalen Studien überein.
In China zugelassene KRAS-G12C-Inhibitoren
In den Jahren 2024–2025 erhielten in China drei neue KRAS-G12C-Inhibitoren eine bedingte Zulassung beim vorbehandelten Lungenkrebs. In einarmigen Studien liegen die Ansprechraten bei etwa 50 %; diese Medikamente wurden jedoch nicht direkt mit denen der ersten Generation verglichen und sind außerhalb Chinas nicht zugelassen.
- Fulzerasib (2024): Chinas erster KRAS-G12C-Inhibitor. Ansprechrate 49,1 %, medianes progressionsfreies Überleben 9,7 Monate.
- Garsorasib (2024–2025): Bedingte Zulassung für Patienten, die mindestens eine systemische Behandlung erhalten haben.
- Glecirasib (Mai 2025): Ansprechrate 49,6 %, medianes progressionsfreies Überleben 8,2 Monate, medianes Gesamtüberleben 17,5 Monate.
ESMO 2026: Mit Krascendo 1 beginnt die Ära der zweiten Generation
Divarasib (Roche) ist ein KRAS-G12C-Inhibitor der zweiten Generation, der sich in Laborstudien als 5- bis 20-mal wirksamer und selektiver als Sotorasib und Adagrasib erwies. In der Phase-1-Studie lag beim Lungenkrebs die Ansprechrate bei 53,4 % und das mediane progressionsfreie Überleben bei 13,1 Monaten. Krascendo 1 ist die erste Phase-3-Studie, in der ein KRAS-G12C-Inhibitor direkt mit zugelassenen KRAS-G12C-Inhibitoren verglichen wurde.
Abbildung 2 · Design der Studie Krascendo 1
Offene, randomisierte, globale Phase-3-Studie (26 Länder, 151 Zentren)
| Ergebnis | Divarasib (167 Patienten) | Sotorasib oder Adagrasib (171 Patienten) | Unterschied |
|---|---|---|---|
| Medianes progressionsfreies Überleben (unabhängiges Gremium) | 9,8 Monate | 5,7 Monate | HR 0,58 (95-%-KI 0,44–0,76); p<0,0001 |
| Anteil progressionsfreier Patienten nach 12 Monaten | 43,9 % | 24,0 % | Etwa 20 Prozentpunkte |
| Medianes Gesamtüberleben | 17,7 Monate | 12,0 Monate | HR 0,56 (95-%-KI 0,41–0,78); p=0,0005 |
| Anteil lebender Patienten nach 12 Monaten | 67,1 % | 49,2 % | Etwa 18 Prozentpunkte |
| Bestätigte Ansprechrate | 58,4 % | 32,3 % | Etwa 26 Prozentpunkte |
| Mediane Ansprechdauer | 11,9 Monate | 6,9 Monate | – |
| Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher | 24,6 % | 34,5 % | Unter Divarasib seltener |
| Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen | 4,8 % | 11,7 % | Unter Divarasib seltener |
| Mediane Behandlungsdauer | 11,3 Monate | 5,0 Monate | – |
Im Kontrollarm erhielten 156 Patienten Sotorasib und 15 Patienten Adagrasib. Mediane Nachbeobachtung 14,3 Monate. KI: Konfidenzintervall. Ein behandlungsbedingter Lebensverlust trat in keinem der beiden Arme auf.
Krascendo 1: Divarasib gegenüber Medikamenten der ersten Generation
Medianes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben (Monate). Farbiger Balken Divarasib, grauer Balken Sotorasib oder Adagrasib.
Progressionsfreies Überleben HR 0,58 (p<0,0001); Gesamtüberleben HR 0,56 (p=0,0005). Mediane Nachbeobachtung 14,3 Monate.
Abbildung 3 · Wie viele von 100 Patienten leben in Krascendo 1 nach 12 Monaten?
Gerundete Werte (67,1 % und 49,2 %)
Krascendo 1: Ansprechen und Nebenwirkungen
Anteil der Patienten (%). Farbiger Balken Divarasib, grauer Balken Sotorasib oder Adagrasib; roter Balken Nebenwirkungen.
Divarasib wurde im Median 11,3 Monate eingenommen, die Kontrollmedikamente 5,0 Monate.
Bemerkenswert ist, dass Divarasib sowohl wirksamer als auch besser verträglich war: Obwohl die Patienten Divarasib etwa doppelt so lange einnahmen, traten schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche seltener auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren, wie in dieser Medikamentengruppe zu erwarten, Magen-Darm-Beschwerden und erhöhte Leberwerte. Limitationen der Studie: das offene Design, die geringe Zahl der Patienten mit Adagrasib im Kontrollarm und der Ausschluss von Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen.
Lässt sich die Behandlung in die Erstlinie vorziehen?
Der KRAS-G12C-mutierte Lungenkrebs kann rasch verlaufen, und ein erheblicher Teil der Patienten erreicht keine Zweitlinienbehandlung. Deshalb wird untersucht, KRAS-G12C-Inhibitoren schon in der Erstlinie zusammen mit Immuntherapie und/oder Chemotherapie einzusetzen. Die frühen Ergebnisse sind vielversprechend; bisher liegt jedoch noch kein Ergebnis einer Phase-3-Studie vor, und in der Erstlinie bleibt eine immuntherapiebasierte Behandlung der Standard (richtige Planung der Immuntherapie).
| Studie (Phase) | Behandlung | Patientengruppe | Ansprechrate | Progressionsfreies Überleben |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (Phase 2) | Adagrasib + Pembrolizumab | PD-L1 50 % und höher (54 Patienten) | 59,3 % | Median 27,7 Monate |
| CodeBreaK 101 (Phase 1b) | Sotorasib + Carboplatin-Pemetrexed | Erstlinie (37 Patienten) | 65 % | Median 10,8 Monate |
| Olomorasib (Phase 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + Pembrolizumab + Chemotherapie | Erstlinie (77 Patienten) | 62 % | Median 11,6 Monate |
| Olomorasib (Phase 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + Pembrolizumab | Erstlinie (85 Patienten; 64 % mit PD-L1 50 % und höher) | Nicht berichtet | 55 % progressionsfrei nach 18 Monaten |
| Krascendo 170 (Phase 1b/2 · ASCO 2026) | Divarasib + Pembrolizumab | Fortgeschrittene Erkrankung | 69,6 % (unbestätigt) | Nicht berichtet |
Es handelt sich um einarmige Studien; sie sind nicht miteinander vergleichbar. Werden ein KRAS-G12C-Inhibitor und eine Immuntherapie zusammen gegeben, können leberbezogene Nebenwirkungen zunehmen; in KRYSTAL-7 lag die Rate an behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3–4 bei allen Patienten bei 68,4 %.
Frühe Ergebnisse in der Erstlinie
Objektive Ansprechrate in einarmigen Studien (%).
Patientengruppen, PD-L1-Verteilung und Methoden der Ansprechbeurteilung unterscheiden sich. Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sind indirekt; Patientengruppen, Vorbehandlungen und Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich.
- KRYSTAL-7: Adagrasib + Pembrolizumab gegenüber Pembrolizumab allein (PD-L1 50 % und höher).
- CodeBreaK 202: Sotorasib + Carboplatin-Pemetrexed gegenüber Pembrolizumab + Carboplatin-Pemetrexed (PD-L1-negativ; etwa 750 Patienten).
- SUNRAY-01: Olomorasib + Pembrolizumab (PD-L1 50 % und höher) oder Olomorasib + Chemoimmuntherapie gegenüber Placebo; erste Ergebnisse werden in der ersten Hälfte des Jahres 2027 erwartet.
- Krascendo 2: Divarasib + Pembrolizumab gegenüber Chemoimmuntherapie.
Kolorektales Karzinom: Warum reicht ein Medikament allein nicht aus?
Beim kolorektalen Karzinom bleibt die Ansprechrate niedrig, wenn KRAS-G12C-Inhibitoren allein gegeben werden (unter Sotorasib etwa 10 %, unter Adagrasib etwa 20 %). Der Grund: Wird KRAS gehemmt, öffnen die Tumorzellen den Signalweg über EGFR erneut. Deshalb werden KRAS-G12C-Inhibitoren beim kolorektalen Karzinom zusammen mit EGFR-Antikörpern (Panitumumab oder Cetuximab) gegeben (Behandlung von Kolon- und Rektumkarzinom).
| Studie | Behandlung / Kontrolle | Ansprechrate | Progressionsfreies Überleben | Gesamtüberleben | Status |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (Phase 3) | Sotorasib 960 mg + Panitumumab / Trifluridin-Tipiracil oder Regorafenib | 30,2 % / 1,9 % | 5,6 / 2,2 Monate | HR 0,70 (nicht signifikant) | FDA-Zulassung Januar 2025 |
| KRYSTAL-1 (Phase 2) | Adagrasib + Cetuximab | 34–43 % | Etwa 7 Monate | – | Beschleunigte FDA-Zulassung Juni 2024 |
| KRYSTAL-10 (Phase 3) | Adagrasib + Cetuximab / FOLFIRI oder mFOLFOX6 (Zweitlinie) | 47 % / 16 % | 7,5 / 8,1 Monate | 21,6 / 21,7 Monate | Zulassung im September 2026 zurückgezogen |
CodeBreaK 300 wurde bei chemotherapierefraktären Patienten durchgeführt, KRYSTAL-10 dagegen in der Zweitlinie; da sich die Kontrollarme unterscheiden, sind die Ergebnisse nicht direkt vergleichbar.
Phase-3-Studien beim kolorektalen Karzinom
Medianes progressionsfreies Überleben (Monate). Experimenteller Arm farbig, Kontrollarm grau.
CodeBreaK 300 wurde bei chemotherapierefraktären Patienten durchgeführt, KRYSTAL-10 in der Zweitlinie. In KRYSTAL-10 war der Unterschied nicht signifikant, und die Zulassung wurde zurückgezogen. Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sind indirekt; Patientengruppen, Vorbehandlungen und Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich.
KRYSTAL-10 ist ein wichtiges Beispiel dafür, dass eine hohe Ansprechrate nicht immer ein längeres Leben bedeutet: Unter Adagrasib + Cetuximab kam es dreimal häufiger zu einer Tumorverkleinerung, das progressionsfreie und das Gesamtüberleben blieben jedoch gleich wie unter der Zweitlinien-Chemotherapie. Beim kolorektalen Karzinom ist die KRAS-G12C-gerichtete Therapie heute eine Option für chemotherapierefraktäre Patienten; der Einsatz in der Erstlinie zusammen mit Chemotherapie wird untersucht (Lonsurf + Bevacizumab beim chemotherapierefraktären kolorektalen Karzinom, FOLFIRI + Bevacizumab).
Bauchspeicheldrüsenkrebs und andere Tumoren
Bei mehr als 90 % der Pankreaskarzinome liegt eine KRAS-Mutation vor, doch nur 1–2 % davon sind vom Typ G12C; am häufigsten ist der Typ G12D. Beim vorbehandelten KRAS-G12C-mutierten Pankreaskarzinom wurde unter Sotorasib eine Ansprechrate von 21 % und unter Adagrasib von etwa 33 % berichtet. Olomorasib erhielt in dieser Gruppe von der FDA den Status „Breakthrough Therapy“. Die eigentliche Hoffnung liegt jedoch bei Pan-RAS-Medikamenten, die alle RAS-Mutationen erfassen: Daraxonrasib wird beim Pankreaskarzinom in einer Phase-3-Studie geprüft (Daraxonrasib und Resistenz, neueste Entwicklungen beim Pankreaskarzinom). Die KRAS-G12C-Mutation kann auch bei selteneren Tumoren wie Gallenwegs-, Dünndarm-, Appendix- und Eierstockkrebs vorkommen; bei diesen Patienten wurde ein Ansprechen auf KRAS-G12C-Inhibitoren berichtet, eine tumorunabhängige Zulassung gibt es jedoch nicht.
Resistenz: Warum lässt die Wirkung nach?
Bei der großen Mehrheit der Patienten, die auf KRAS-G12C-Inhibitoren ansprechen, schreitet die Erkrankung irgendwann wieder fort. Bei etwa einem Drittel der Patienten wirkt das Medikament von Anfang an nicht (primäre Resistenz). Die Resistenzmechanismen lassen sich in einige Gruppen einteilen (wie Krebszellen eine Resistenz gegen die Behandlung entwickeln):
- Neue Veränderungen in KRAS selbst: Sekundärmutationen, die die Bindungstasche des Medikaments verändern (zum Beispiel Y96D), eine Vermehrung von KRAS G12C (Amplifikation) oder das Auftreten anderer KRAS-Mutationen wie G12D oder G12V.
- Öffnung von Umgehungswegen: MET- oder EGFR-Zunahme, NRAS-, BRAF- und MAP2K1-Mutationen sowie Fusionen wie RET oder ALK.
- Wechsel des Gewebetyps: Umwandlung eines Adenokarzinoms in ein Plattenepithelkarzinom.
- Ungünstige Ko-Mutationen: KEAP1- und STK11-Mutationen sowie eine übermäßige Aktivität des NRF2-Signalwegs verringern das Ansprechen sowohl auf KRAS-G12C-Inhibitoren als auch auf Immuntherapie.
Um das Resistenzproblem zu überwinden, werden drei Wege verfolgt: wirksamere Medikamente der zweiten Generation (Divarasib, Olomorasib), Medikamente, die auf die Ein-Stellung von KRAS zielen (Elironrasib), und Kombinationen (mit SHP2-, SOS1-, FAK-, EGFR- oder MEK-Inhibitoren). Elironrasib erreichte in einer frühen Studie mit 24 Patienten, die zuvor einen KRAS-G12C-Inhibitor erhalten hatten, eine Ansprechrate von 42 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 6,2 Monaten; für Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Medikament der ersten Generation erhielt es von der FDA den Status „Breakthrough Therapy“.
Behandlungsabfolge im Jahr 2026
Abbildung 4 · Behandlungsweg beim fortgeschrittenen KRAS-G12C-mutierten Lungenkrebs (Oktober 2026)
Allgemeiner Fahrplan; die Wahl richtet sich nach Patient und Verfügbarkeit
Sotorasib (Lumykras) ist in der Türkei zugelassen; die Real-World-Studie der Turkish Oncology Group zeigt, dass das Medikament in der Türkei bei den Patienten ankommt. Ein erheblicher Teil der zugelassenen neuen Krebsmedikamente wird jedoch nicht von der SGK (türkische Sozialversicherungsanstalt) erstattet und ist in der Praxis nur gegen Selbstzahlung oder auf dem Klageweg erhältlich; zum Erstattungsstatus von Sotorasib sollten Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt und die aktuelle Liste der SGK zurate ziehen. Adagrasib (Krazati) ist in der Türkei nicht zugelassen, und ein regulärer Importweg ist nicht erkennbar. Divarasib, Olomorasib und Elironrasib sind noch in keinem Land zugelassen; auch die in China zugelassenen Medikamente Fulzerasib, Garsorasib und Glecirasib sind in der Türkei nicht erhältlich. Der Weg zu diesen Medikamenten führt über klinische Studien. Einzelheiten finden Sie in unserem Beitrag Zugangskarte für neue, von der FDA zugelassene Krebsmedikamente in der Türkei.
Empfehlungen für Patienten und Angehörige
- Fragen Sie nach einer molekularen Testung: Bei allen Patienten mit der Diagnose eines Adenokarzinoms der Lunge oder eines metastasierten kolorektalen Karzinoms sollte eine umfassende molekulare Testung einschließlich KRAS erfolgen. Der KRAS-G12C-Befund wird zusammen mit anderen Zielstrukturen wie EGFR, ALK oder HER2 bewertet (Biopsie).
- Fragen Sie nach Ko-Mutationen: Die Befunde zu STK11 und KEAP1 können die Therapiewahl und das zu erwartende Ansprechen beeinflussen.
- Vorsicht direkt nach einer Immuntherapie: Wird kurz nach einer Immuntherapie mit einem KRAS-G12C-Inhibitor begonnen, müssen die Leberwerte engmaschig kontrolliert werden.
- Melden Sie Durchfall frühzeitig: Durchfall, Übelkeit und leberbezogene Nebenwirkungen lassen sich meist durch eine Dosisanpassung beherrschen.
- Fragen Sie nach klinischen Studien: Erstlinienstudien und Studien mit neuen Medikamenten wie Divarasib sind heute der einzige Weg zu diesen Medikamenten (Was ist eine klinische Phase-1-Studie?).
- Hören Sie mit dem Rauchen auf und bleiben Sie in Bewegung: Auch nach der Diagnose unterstützen ein Rauchstopp und regelmäßige Bewegung die Therapietreue und die Lebensqualität (Bewegung bei Lungenkrebs).
Zu Symptomen und Stadien des Lungenkrebses siehe unseren allgemeinen Leitfaden, zu den Zulassungen der letzten Jahre unseren Beitrag FDA-Zulassungen 2025, die die Behandlung des Lungenkrebses verändert haben und zu anderen zielgerichtet behandelbaren Veränderungen unsere Beiträge zum ALK-positiven und zum EGFR-PACC-mutierten Lungenkrebs. Zum Pankreaskarzinom kann unser Leitfaden zum Bauchspeicheldrüsenkrebs hilfreich sein, zur Verlaufskontrolle mit Tumor-DNA im Blut unser Beitrag zum ctDNA-Test.
Häufig gestellte Fragen
- Was ist die KRAS-G12C-Mutation?
- Eine Veränderung im KRAS-Gen: An Position 12 des Proteins ist Glycin durch Cystein ersetzt, und das Protein hält das Wachstumssignal dauerhaft eingeschaltet. Sie findet sich bei etwa 13 % der Adenokarzinome der Lunge, bei 3–4 % der kolorektalen Karzinome und bei 1–2 % der Pankreaskarzinome. Es gibt Medikamente in Tablettenform, die gezielt auf diese Mutation wirken.
- Wie wirksam sind Sotorasib und Adagrasib?
- Beim vorbehandelten Lungenkrebs liegen die Ansprechraten bei 30–40 % und das mediane progressionsfreie Überleben bei 5,5–6,8 Monaten. In Phase-3-Studien verlängerten sie gegenüber Docetaxel das progressionsfreie Überleben geringfügig (5,6 gegenüber 4,5 Monaten und 5,5 gegenüber 3,8 Monaten), ein Vorteil beim Gesamtüberleben wurde jedoch nicht gezeigt.
- Was hat die Studie Krascendo 1 gezeigt?
- In Krascendo 1, beim ESMO 2026 vorgestellt und im NEJM veröffentlicht, verlängerte Divarasib gegenüber Sotorasib oder Adagrasib das mediane progressionsfreie Überleben von 5,7 auf 9,8 Monate (HR 0,58) und das mediane Gesamtüberleben von 12,0 auf 17,7 Monate (HR 0,56). Schwere Nebenwirkungen traten seltener auf. Divarasib ist noch nicht zugelassen.
- Sind KRAS-G12C-Inhibitoren in der Türkei verfügbar?
- Sotorasib ist in der Türkei zugelassen; der Erstattungsstatus sollte gemeinsam mit der Ärztin oder dem Arzt geklärt werden. Adagrasib ist nicht zugelassen. Zugang zu neuen Medikamenten wie Divarasib und Olomorasib besteht nur über klinische Studien.
Glossar
- KRAS
- Ein Protein, das wie ein Ein-Aus-Schalter das Zellwachstum steuert, sowie das Gen, das es kodiert.
- G12C
- Ersatz von Glycin durch Cystein an Position 12 des KRAS-Proteins; der KRAS-Untertyp, an den Medikamente binden können.
- Kovalenter Inhibitor
- Medikament, das sich mit einer dauerhaften Bindung an das Zielprotein heftet.
- OFF- / ON-Inhibitor
- Medikamente, die an die ausgeschaltete (GDP-gebundene) oder die eingeschaltete (GTP-gebundene) Stellung von KRAS binden.
- Pan-RAS-Inhibitor
- Medikament, das nicht auf eine bestimmte Mutation beschränkt ist, sondern verschiedene RAS-Mutationen erfasst; zum Beispiel Daraxonrasib.
- EGFR-Antikörper
- Beim kolorektalen Karzinom eingesetzte Medikamente wie Panitumumab und Cetuximab; sie werden zusammen mit KRAS-G12C-Inhibitoren gegeben, um deren Wirkung zu verstärken.
- Beschleunigte Zulassung
- Von der FDA auf Grundlage früher Daten erteilte bedingte Zulassung, die von den Ergebnissen einer Bestätigungsstudie abhängt.
- Ko-Mutation
- Weitere genetische Veränderungen, die im selben Tumor zusammen mit der Hauptmutation vorliegen; zum Beispiel STK11 und KEAP1.
DROZDOGAN Akademie-Kommentar
Die Geschichte von KRAS G12C ist ein schönes Beispiel dafür, wie Grundlagenforschung die klinische Praxis verändert; sie erinnert aber zugleich daran, dass ein erster Erfolg nicht immer einen großen klinischen Gewinn bedeutet.
⚡ Warum wichtig
Krascendo 1 ist die erste randomisierte Phase-3-Studie, die beim KRAS-G12C-mutierten Lungenkrebs zeigt, dass ein zielgerichtetes Medikament das Gesamtüberleben verlängert. Auch ein direkter Vergleich zweier Medikamente mit demselben Ziel ist in der Onkologie eher selten.
✅ Stärken
Globales, randomisiertes Design; Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium; Vergleich mit aktiven, zugelassenen Medikamenten; Überlegenheit sowohl bei der Wirksamkeit als auch bei den Nebenwirkungen sowie Publikation im NEJM.
⚠️ Limitationen
Die Medikamente der ersten Generation konnten das Gesamtüberleben gegenüber Docetaxel nicht verlängern; beim kolorektalen Karzinom fiel KRYSTAL-10 negativ aus. Krascendo 1 ist offen, im Kontrollarm erhielten nur wenige Patienten Adagrasib, und unbehandelte Hirnmetastasen waren ausgeschlossen. Ergebnisse von Phase-3-Studien in der Erstlinie liegen noch nicht vor.
🩺 In der Praxis
Eine Testung auf KRAS und Ko-Mutationen bei der Diagnose ist unerlässlich. Heute ist Sotorasib in der Türkei in der Zweitlinie eine Option; sollte Divarasib zugelassen werden, könnte sich der Standard ändern. Beim kolorektalen Karzinom sollte ein KRAS-G12C-Inhibitor zusammen mit einem EGFR-Antikörper bei chemotherapierefraktären Patienten erwogen werden.
❓ Offene Fragen
Sollten KRAS-G12C-Inhibitoren in die Erstlinie vorgezogen werden? Ist die Kombination mit Immuntherapie sicher? Was ist die beste Behandlung bei Patienten mit KEAP1- und STK11-Mutationen? Werden Medikamente, die auf die Ein-Stellung zielen, und Pan-RAS-Medikamente das Resistenzproblem lösen?
Fazit: KRAS G12C gilt nicht mehr als „mit Medikamenten nicht behandelbar“; die Wirkung der Medikamente der ersten Generation war jedoch begrenzt. Beim ESMO 2026 zeigte Krascendo 1, dass mit Divarasib aus der zweiten Generation ein deutlicher Gewinn an Lebenszeit erreicht werden kann. Die nächste große Frage ist, ob diese Medikamente ihren Platz in der Erstlinie finden.
- Dieser Beitrag wurde im Oktober 2026 erstellt.
- Die Daten stammen aus veröffentlichten Phase-1- bis Phase-3-Studien, aus Berichten und Unternehmensmitteilungen zu Präsentationen beim ESMO 2026 sowie aus Entscheidungen der FDA. Der Volltext des Artikels zu Krascendo 1 lag nicht vor; die Daten zum Gesamtüberleben aus KRYSTAL-12 sind in diesem Beitrag nicht enthalten.
- Ein Teil der Grafiken zeigt Ergebnisse verschiedener Studien gemeinsam; in diesen Grafiken ist der Vergleich indirekt. In jeder Studie ist der experimentelle Arm farbig und der Kontrollarm grau dargestellt.
- Die Angaben zu Zulassung und Erstattung in der Türkei beziehen sich auf den Zeitpunkt der Erstellung und können sich ändern.
- Dieser Beitrag dient der allgemeinen Information und ist keine persönliche medizinische Beratung. Die Abbildungen sind aus dem Text abgeleitet und enthalten keine neuen Daten. Der Akademie-Kommentar ist unsere eigene Einschätzung.
Quellen
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, Januar 2024. cancernetwork.com
- Sacher A et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F et al. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- Einzelheiten zu den Ergebnissen von Krascendo 1. OncoDaily, 25. Oktober 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, Januar 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, September 2026. curetoday.com
- Strickler JH et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM et al. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. Oktober 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, Mai 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O et al. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
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