Текущие оценки мутации KRAS G12C: Sotorasibten Divarasibe и ESMO 2026
В этой статье
От гена, «недоступного для лекарств», к персонализированному лечению: 40 лет таргетной терапии KRAS G12C и ESMO 2026
KRAS — один из генов, которые чаще всего изменяются при раке, и на протяжении десятилетий его называли «недоступным для лекарств». В 2021 году одобрение соторасиба опровергло это представление, однако эффект ингибиторов KRAS G12C первого поколения оказался скромнее ожидаемого. Исследование Krascendo 1, представленное на Президентском симпозиуме ESMO 2026 и опубликованное в New England Journal of Medicine, стало первым прямым сравнением, показавшим, что диварасиб второго поколения продлевает жизнь по сравнению с препаратами первого поколения. В этом обзоре мы рассматриваем историю таргетной терапии KRAS G12C, её результаты при раке лёгкого, колоректальном раке и раке поджелудочной железы, прямые и непрямые сравнения, а также ситуацию в Турции. Результаты, представленные на том же конгрессе, при раке лёгкого с мутацией EGFR и PD-L1-негативном раке лёгкого, а также анонс ESMO 2026 и WCLC 2026 мы разбирали в отдельных статьях.
- У кого встречается: мутация KRAS G12C выявляется примерно в 13% аденокарцином лёгкого (в основном у курящих или куривших людей), в 3–4% случаев колоректального рака и в 1–2% случаев рака поджелудочной железы.
- Рак лёгкого, вторая линия: одобрены соторасиб (2021) и адаграсиб (2022). По сравнению с доцетакселом они немного продлили выживаемость без прогрессирования (5,6 против 4,5 мес. и 5,5 против 3,8 мес.), но преимущество в общей выживаемости показано не было.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: по сравнению с соторасибом или адаграсибом диварасиб продлил выживаемость без прогрессирования (9,8 против 5,7 мес.; HR 0,58) и общую выживаемость (17,7 против 12,0 мес.; HR 0,56); серьёзных побочных эффектов было меньше. Пока не одобрен.
- Колоректальный рак и рак поджелудочной железы: при колоректальном раке ингибитор KRAS G12C назначают вместе с антителом к EGFR; однако одобрение комбинации адаграсиб + цетуксимаб было отозвано в сентябре 2026 года после неудачи подтверждающего исследования. При раке поджелудочной железы частота ответа составляет 20–35%.
- Турция: соторасиб зарегистрирован; адаграсиб не зарегистрирован. Доступ к новым препаратам, таким как диварасиб и оломорасиб, возможен только в рамках клинических исследований.
Почему это важно?
Гены RAS (KRAS, NRAS, HRAS) мутированы примерно в четверти всех опухолей человека. Белок KRAS работает как переключатель «вкл./выкл.», регулирующий рост клетки. Мутация приводит к тому, что переключатель остаётся во включённом положении и клетка постоянно получает сигнал к росту. Поскольку поверхность белка KRAS гладкая и на ней нет выраженного кармана, за который могло бы зацепиться лекарство, долгие годы не удавалось создать препарат, действующий на этот белок.
Существуют разные подтипы мутаций KRAS: G12C, G12D, G12V, G13D и другие. При мутации G12C в 12‑м положении белка глицин заменён цистеином. Этот цистеин стал точкой, к которой лекарства могут прочно (ковалентно) присоединяться, и первые успешные препараты против KRAS были созданы именно для этого подтипа. При раке лёгкого мутация KRAS G12C связана с курением, а у части пациентов обнаруживаются сопутствующие мутации, например STK11 или KEAP1, которые ухудшают ответ на лечение (связь курения и рака). Для выбора лечения при постановке диагноза необходимо комплексное молекулярное тестирование (секвенирование нового поколения).
Рисунок 1 · Как работает KRAS и куда присоединяются лекарства?
Упрощённая схема
Какое лечение применяют сегодня при раке лёгкого с мутацией KRAS G12C?
Стандартное лечение в первой линии — иммунотерапия или химиотерапия + иммунотерапия в зависимости от уровня PD-L1. При прогрессировании после этого лечения можно применять соторасиб или адаграсиб; оба препарата немного продлили выживаемость без прогрессирования по сравнению с доцетакселом. На ESMO 2026 диварасиб продлил жизнь по сравнению с этими двумя препаратами. Перенос ингибиторов KRAS G12C в первую линию изучается в исследованиях фазы 3.
Рак лёгкого: что дали препараты первого поколения?
Соторасиб и адаграсиб сначала получили одобрение на основании одногрупповых исследований фазы 1/2 у пациентов, ранее получавших химиотерапию и иммунотерапию. Затем оба препарата сравнили с доцетакселом в рандомизированных исследованиях фазы 3.
| Исследование | Лечение | Пациенты | Частота ответа | Медиана выживаемости без прогрессирования | Медиана общей выживаемости |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (фаза 2, 2021) | Соторасиб | 126 | 37,1% | 6,8 мес. | 12,5 мес. |
| KRYSTAL-1 (фаза 2, 2022) | Адаграсиб | 116 | 42,9% | 6,5 мес. | 12,6 мес. |
| CodeBreaK 200 (фаза 3, 2022) | Соторасиб / доцетаксел | 345 | 28,1% / 13,2% | 5,6 / 4,5 мес. (HR 0,66) | 10,6 / 11,3 мес. (различий нет) |
| KRYSTAL-12 (фаза 3, 2024–2025) | Адаграсиб / доцетаксел | 453 | 32% / 9% | 5,5 / 3,8 мес. (HR 0,58) | Данные незрелые |
Если HR (hazard ratio, отношение рисков) меньше 1, результат в пользу экспериментальной группы. В CodeBreaK 200 часть пациентов из группы доцетаксела после прогрессирования перешла на соторасиб; это может быть одной из причин отсутствия различий в общей выживаемости.
Частота ответа при ранее лечённом раке лёгкого
Частота объективного ответа (%) в одногрупповых исследованиях.
Данные по диварасибу, фульзерасибу и глецирасибу получены в исследованиях ранних фаз или одногрупповых регистрационных исследованиях. Сравнения между разными исследованиями являются непрямыми; популяции пациентов, предшествующее лечение и сроки наблюдения различаются.
Фаза 3: препараты первого поколения против доцетаксела
Медиана выживаемости без прогрессирования (мес.). Экспериментальная группа — цветной столбец, доцетаксел — серый.
CodeBreaK 200: HR 0,66; KRYSTAL-12: HR 0,58. В CodeBreaK 200 различий в общей выживаемости не выявлено (10,6 против 11,3 мес.). Сравнения между разными исследованиями являются непрямыми; популяции пациентов, предшествующее лечение и сроки наблюдения различаются.
Эти результаты показали две вещи: ингибиторы KRAS G12C эффективнее доцетаксела и принимаются в таблетках, но их эффект значительно уступает длительному контролю, который обеспечивают ингибиторы EGFR или ALK. Медиана выживаемости без прогрессирования осталась на уровне около 6 месяцев. В декабре 2023 года FDA отказало соторасибу в полном одобрении, поскольку данные о выживаемости без прогрессирования в CodeBreaK 200 нельзя надёжно интерпретировать, и потребовало нового подтверждающего исследования, которое должно завершиться к 2028 году; ускоренное одобрение сохраняется. В ходе этого процесса стандартной дозой соторасиба была определена доза 960 мг.
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты препаратов первого поколения — диарея, тошнота, усталость и повышение печёночных ферментов. Поражение печени может быть более частым и тяжёлым, особенно если соторасиб начинают вскоре после иммунотерапии; поэтому в первые месяцы лечения функцию печени тщательно контролируют. При приёме адаграсиба также необходимо контролировать сердечный ритм (удлинение интервала QT). Адаграсиб показал эффективность и при метастазах в головной мозг: в KRYSTAL-12 у пациентов с метастазами в головной мозг частота внутричерепного ответа составила 24% против 11%.
Данные реальной практики из Турции
В исследовании Турецкой онкологической группы, включавшем 41 пациента из 15 центров, частота ответа на соторасиб составила 34,2%, медиана выживаемости без прогрессирования — 8,3 мес., медиана общей выживаемости — 15,8 мес.; частота побочных эффектов 3–4‑й степени — 12,2%. Результаты согласуются с данными международных исследований.
Ингибиторы KRAS G12C, одобренные в Китае
В 2024–2025 годах в Китае три новых ингибитора KRAS G12C получили условное одобрение при раке лёгкого у ранее лечённых пациентов. В одногрупповых исследованиях частота ответа составляла около 50%; однако эти препараты не сравнивали напрямую с препаратами первого поколения, и за пределами Китая они не одобрены.
- Фульзерасиб (2024): первый ингибитор KRAS G12C в Китае. Частота ответа 49,1%, медиана выживаемости без прогрессирования 9,7 мес.
- Гарсорасиб (2024–2025): условное одобрение для пациентов, получивших как минимум одну линию системной терапии.
- Глецирасиб (май 2025): частота ответа 49,6%, медиана выживаемости без прогрессирования 8,2 мес., медиана общей выживаемости 17,5 мес.
ESMO 2026: эпоха второго поколения с Krascendo 1
Диварасиб (Roche) — ингибитор KRAS G12C второго поколения, который в лабораторных исследованиях оказался в 5–20 раз активнее и более селективным, чем соторасиб и адаграсиб. В исследовании фазы 1 при раке лёгкого частота ответа составила 53,4%, медиана выживаемости без прогрессирования — 13,1 мес. Krascendo 1 — первое исследование фазы 3, в котором ингибитор KRAS G12C напрямую сравнили с одобренными ингибиторами KRAS G12C.
Рисунок 2 · Дизайн исследования Krascendo 1
Открытое рандомизированное международное исследование фазы 3 (26 стран, 151 центр)
| Показатель | Диварасиб (167 пациентов) | Соторасиб или адаграсиб (171 пациент) | Разница |
|---|---|---|---|
| Медиана выживаемости без прогрессирования (независимый комитет) | 9,8 мес. | 5,7 мес. | HR 0,58 (95% ДИ 0,44–0,76); p<0,0001 |
| Доля пациентов без прогрессирования через 12 мес. | 43,9% | 24,0% | Около 20 п.п. |
| Медиана общей выживаемости | 17,7 мес. | 12,0 мес. | HR 0,56 (95% ДИ 0,41–0,78); p=0,0005 |
| Доля живых пациентов через 12 мес. | 67,1% | 49,2% | Около 18 п.п. |
| Частота подтверждённого ответа | 58,4% | 32,3% | Около 26 п.п. |
| Медиана длительности ответа | 11,9 мес. | 6,9 мес. | – |
| Связанные с лечением побочные эффекты 3‑й степени и выше | 24,6% | 34,5% | Меньше при диварасибе |
| Прекращение лечения из-за побочных эффектов | 4,8% | 11,7% | Меньше при диварасибе |
| Медиана длительности лечения | 11,3 мес. | 5,0 мес. | – |
В контрольной группе 156 пациентов получали соторасиб, 15 — адаграсиб. Медиана наблюдения 14,3 мес. ДИ — доверительный интервал. Случаев потери жизни, связанных с лечением, ни в одной из групп не было.
Krascendo 1: диварасиб против препаратов первого поколения
Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (мес.). Цветной столбец — диварасиб, серый — соторасиб или адаграсиб.
Выживаемость без прогрессирования: HR 0,58 (p<0,0001); общая выживаемость: HR 0,56 (p=0,0005). Медиана наблюдения 14,3 мес.
Рисунок 3 · Сколько из каждых 100 пациентов в Krascendo 1 живы через 12 мес.?
Округлённые значения (67,1% и 49,2%)
Krascendo 1: ответ и побочные эффекты
Доля пациентов (%). Цветной столбец — диварасиб, серый — соторасиб или адаграсиб; красный — побочные эффекты.
Медиана длительности приёма: диварасиб — 11,3 мес., контрольные препараты — 5,0 мес.
Примечательно, что диварасиб оказался одновременно более эффективным и лучше переносимым: хотя пациенты принимали диварасиб примерно вдвое дольше, серьёзные побочные эффекты и прекращение лечения встречались реже. Наиболее частыми побочными эффектами, как и ожидалось для этой группы препаратов, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и повышение печёночных ферментов. Ограничения исследования: открытый дизайн, небольшое число пациентов, получавших адаграсиб в контрольной группе, и исключение пациентов с нелечёными метастазами в головной мозг.
Можно ли перенести лечение в первую линию?
Рак лёгкого с мутацией KRAS G12C может быстро прогрессировать, и значительная часть пациентов не доходит до второй линии терапии. Поэтому изучается применение ингибиторов KRAS G12C в первой линии вместе с иммунотерапией и/или химиотерапией. Ранние результаты обнадёживают; однако результаты ни одного исследования фазы 3 пока не опубликованы, и стандартом первой линии остаётся лечение на основе иммунотерапии (правильное планирование иммунотерапии).
| Исследование (фаза) | Лечение | Группа пациентов | Частота ответа | Выживаемость без прогрессирования |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (фаза 2) | Адаграсиб + пембролизумаб | PD-L1 50% и выше (54 пациента) | 59,3% | Медиана 27,7 мес. |
| CodeBreaK 101 (фаза 1b) | Соторасиб + карбоплатин-пеметрексед | Первая линия (37 пациентов) | 65% | Медиана 10,8 мес. |
| Оломорасиб (фаза 1/2 · ESMO 2026) | Оломорасиб + пембролизумаб + химиотерапия | Первая линия (77 пациентов) | 62% | Медиана 11,6 мес. |
| Оломорасиб (фаза 1/2 · ESMO 2026) | Оломорасиб + пембролизумаб | Первая линия (85 пациентов; у 64% PD-L1 50% и выше) | Не сообщалось | 55% без прогрессирования через 18 мес. |
| Krascendo 170 (фаза 1b/2 · ASCO 2026) | Диварасиб + пембролизумаб | Распространённое заболевание | 69,6% (неподтверждённый) | Не сообщалось |
Это одногрупповые исследования; сравнивать их между собой нельзя. При одновременном применении ингибитора KRAS G12C и иммунотерапии поражение печени может учащаться; в KRYSTAL-7 частота связанных с лечением побочных эффектов 3–4‑й степени среди всех пациентов составила 68,4%.
Первая линия: ранние результаты
Частота объективного ответа (%) в одногрупповых исследованиях.
Группы пациентов, распределение по PD-L1 и методы оценки ответа различаются. Сравнения между разными исследованиями являются непрямыми; популяции пациентов, предшествующее лечение и сроки наблюдения различаются.
- KRYSTAL-7: адаграсиб + пембролизумаб против пембролизумаба в монорежиме (PD-L1 50% и выше).
- CodeBreaK 202: соторасиб + карбоплатин-пеметрексед против пембролизумаба + карбоплатин-пеметрексед (PD-L1-негативные опухоли; около 750 пациентов).
- SUNRAY-01: оломорасиб + пембролизумаб (PD-L1 50% и выше) или оломорасиб + химиоиммунотерапия против плацебо; первые результаты ожидаются в первой половине 2027 года.
- Krascendo 2: диварасиб + пембролизумаб против химиоиммунотерапии.
Колоректальный рак: почему одного препарата недостаточно?
При колоректальном раке ингибиторы KRAS G12C в монотерапии дают низкую частоту ответа (около 10% при соторасибе и около 20% при адаграсибе). Причина в том, что при подавлении KRAS опухолевые клетки вновь открывают сигнальный путь через EGFR. Поэтому при колоректальном раке ингибиторы KRAS G12C назначают вместе с антителами к EGFR (панитумумабом или цетуксимабом) (лечение рака толстой и прямой кишки).
| Исследование | Лечение / контроль | Частота ответа | Выживаемость без прогрессирования | Общая выживаемость | Статус |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (фаза 3) | Соторасиб 960 мг + панитумумаб / трифлуридин-типирацил или регорафениб | 30,2% / 1,9% | 5,6 / 2,2 мес. | HR 0,70 (статистически незначимо) | Одобрение FDA в январе 2025 года |
| KRYSTAL-1 (фаза 2) | Адаграсиб + цетуксимаб | 34–43% | Около 7 мес. | – | Ускоренное одобрение FDA в июне 2024 года |
| KRYSTAL-10 (фаза 3) | Адаграсиб + цетуксимаб / FOLFIRI или mFOLFOX6 (вторая линия) | 47% / 16% | 7,5 / 8,1 мес. | 21,6 / 21,7 мес. | Одобрение отозвано в сентябре 2026 года |
CodeBreaK 300 проводилось у пациентов с химиорезистентным заболеванием, а KRYSTAL-10 — во второй линии; поскольку контрольные группы различаются, результаты нельзя сравнивать напрямую.
Колоректальный рак: исследования фазы 3
Медиана выживаемости без прогрессирования (мес.). Экспериментальная группа — цветной столбец, контрольная — серый.
CodeBreaK 300 проводилось у пациентов с химиорезистентным заболеванием, KRYSTAL-10 — во второй линии. В KRYSTAL-10 различие было статистически незначимым, и одобрение было отозвано. Сравнения между разными исследованиями являются непрямыми; популяции пациентов, предшествующее лечение и сроки наблюдения различаются.
KRYSTAL-10 — важный пример того, что высокая частота ответа не всегда означает более долгую жизнь: при комбинации адаграсиб + цетуксимаб уменьшение опухоли наблюдалось в три раза чаще, однако выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость оказались такими же, как при химиотерапии второй линии. Сегодня таргетная терапия KRAS G12C при колоректальном раке — один из вариантов лечения для пациентов с химиорезистентным заболеванием; её применение в первой линии вместе с химиотерапией изучается (Lonsurf + бевацизумаб при химиорезистентном колоректальном раке, FOLFIRI + бевацизумаб).
Рак поджелудочной железы и другие опухоли
Более чем в 90% случаев рака поджелудочной железы есть мутация KRAS, но лишь 1–2% из них относятся к типу G12C; самый частый тип — G12D. У ранее лечённых пациентов с раком поджелудочной железы и мутацией KRAS G12C частота ответа составила 21% при соторасибе и около 33% при адаграсибе. Оломорасиб получил от FDA статус «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy) в этой группе. Главные надежды связаны с препаратами pan-RAS, действующими на все мутации RAS: дараксонрасиб изучается при раке поджелудочной железы в исследовании фазы 3 (дараксонрасиб и резистентность, последние достижения в лечении рака поджелудочной железы). Мутация KRAS G12C встречается и при более редких опухолях, например при раке желчных путей, тонкой кишки, червеобразного отростка и яичников; у таких пациентов описаны ответы на ингибиторы KRAS G12C, однако одобрения вне зависимости от локализации опухоли нет.
Резистентность: почему препарат перестаёт действовать?
У большинства пациентов, ответивших на ингибиторы KRAS G12C, заболевание рано или поздно снова прогрессирует. Примерно у трети пациентов препарат неэффективен с самого начала (первичная резистентность). Механизмы резистентности можно разделить на несколько групп (как раковые клетки становятся устойчивыми к лечению):
- Новые изменения в самом KRAS: вторичные мутации, нарушающие карман связывания препарата (например, Y96D), увеличение числа копий KRAS G12C (амплификация) или появление других мутаций KRAS, таких как G12D и G12V.
- Активация обходных путей: усиление MET или EGFR, мутации NRAS, BRAF, MAP2K1, слияния генов, например RET и ALK.
- Изменение гистологического типа: трансформация аденокарциномы в плоскоклеточный рак.
- Неблагоприятные сопутствующие мутации: мутации KEAP1 и STK11, а также избыточная активность пути NRF2 снижают ответ как на ингибиторы KRAS G12C, так и на иммунотерапию.
Для преодоления резистентности развиваются три направления: более мощные препараты второго поколения (диварасиб, оломорасиб), препараты, действующие на включённое состояние KRAS (элиронрасиб), и комбинации (с ингибиторами SHP2, SOS1, FAK, EGFR или MEK). В исследовании ранней фазы у 24 пациентов, ранее получавших ингибитор KRAS G12C, элиронрасиб обеспечил частоту ответа 42% и медиану выживаемости без прогрессирования 6,2 мес.; для пациентов, не получавших препараты первого поколения, он получил от FDA статус «прорывной терапии».
Последовательность лечения на 2026 год
Рисунок 4 · Путь лечения распространённого рака лёгкого с мутацией KRAS G12C (октябрь 2026 года)
Общая дорожная карта; выбор зависит от пациента и доступности препаратов
Соторасиб (Lumykras) зарегистрирован в Турции; исследование реальной практики Турецкой онкологической группы показывает, что препарат доступен пациентам в стране. Однако значительная часть зарегистрированных новых противоопухолевых препаратов не покрывается SGK (Учреждение социального обеспечения Турции), и на практике их получают за свой счёт или через суд; о статусе возмещения соторасиба следует узнать у лечащего врача и в актуальном перечне SGK. Адаграсиб (Krazati) в Турции не зарегистрирован, и регулярного канала ввоза не видно. Диварасиб, оломорасиб и элиронрасиб пока не одобрены ни в одной стране; одобренные в Китае фульзерасиб, гарсорасиб и глецирасиб в Турции также недоступны. Путь к этим препаратам — клинические исследования. Подробнее — в нашей статье «Карта доступности в Турции новых противоопухолевых препаратов, одобренных FDA».
Рекомендации для пациентов и их близких
- Попросите молекулярный тест: каждому пациенту с диагнозом аденокарциномы лёгкого или метастатического колоректального рака следует провести комплексное молекулярное тестирование, включая KRAS. Результат KRAS G12C оценивают вместе с другими мишенями, такими как EGFR, ALK или HER2 (биопсия).
- Спросите о сопутствующих мутациях: результаты STK11 и KEAP1 могут влиять на выбор лечения и ожидаемый ответ.
- Осторожность сразу после иммунотерапии: если ингибитор KRAS G12C начинают вскоре после иммунотерапии, необходим тщательный контроль функции печени.
- Сообщайте о диарее как можно раньше: диарею, тошноту и поражение печени чаще всего удаётся контролировать коррекцией дозы.
- Спросите о клинических исследованиях: исследования в первой линии и исследования новых препаратов, таких как диварасиб, сегодня — единственный путь к этим препаратам (что такое клиническое исследование фазы 1).
- Откажитесь от курения и оставайтесь активными: даже после постановки диагноза отказ от курения и регулярные физические упражнения помогают соблюдать режим лечения и поддерживают качество жизни (физические упражнения при раке лёгкого).
О симптомах и стадиях рака лёгкого читайте в нашем общем руководстве, об одобрениях последних лет — в статье «Одобрения FDA, изменившие лечение рака лёгкого в 2025 году», о других таргетируемых изменениях — в статьях о раке лёгкого ALK-положительном и с мутацией EGFR PACC. О раке поджелудочной железы — в нашем руководстве по раку поджелудочной железы, а о наблюдении по опухолевой ДНК в крови — в статье о тесте ctDNA.
Часто задаваемые вопросы
- Что такое мутация KRAS G12C?
- Это изменение в гене KRAS: в 12‑м положении белка глицин заменяется цистеином, и белок постоянно поддерживает сигнал к росту во включённом состоянии. Мутация встречается примерно в 13% аденокарцином лёгкого, в 3–4% случаев колоректального рака и в 1–2% случаев рака поджелудочной железы. Существуют таблетированные препараты, действующие на эту мутацию.
- Насколько эффективны соторасиб и адаграсиб?
- У ранее лечённых пациентов с раком лёгкого частота ответа составляет 30–40%, медиана выживаемости без прогрессирования — 5,5–6,8 мес. В исследованиях фазы 3 они немного продлили выживаемость без прогрессирования по сравнению с доцетакселом (5,6 против 4,5 мес. и 5,5 против 3,8 мес.), но преимущество в общей выживаемости показано не было.
- Что показало исследование Krascendo 1?
- В исследовании Krascendo 1, представленном на ESMO 2026 и опубликованном в NEJM, диварасиб по сравнению с соторасибом или адаграсибом увеличил медиану выживаемости без прогрессирования с 5,7 до 9,8 мес. (HR 0,58), а медиану общей выживаемости — с 12,0 до 17,7 мес. (HR 0,56). Серьёзные побочные эффекты встречались реже. Диварасиб пока не одобрен.
- Доступны ли ингибиторы KRAS G12C в Турции?
- Соторасиб зарегистрирован в Турции; вопрос о возмещении следует обсудить с врачом. Адаграсиб не зарегистрирован. Доступ к новым препаратам, таким как диварасиб и оломорасиб, возможен только в рамках клинических исследований.
Глоссарий
- KRAS
- Белок, регулирующий рост клетки и работающий как переключатель «вкл./выкл.», а также кодирующий его ген.
- G12C
- Замена глицина на цистеин в 12‑м положении белка KRAS; подтип KRAS, с которым могут связываться лекарства.
- Ковалентный ингибитор
- Препарат, прочно присоединяющийся к белку-мишени необратимой связью.
- Ингибитор OFF / ON
- Препараты, связывающиеся с KRAS в выключенном (связанном с GDP) или включённом (связанном с GTP) положении.
- Ингибитор pan-RAS
- Препарат, действующий на разные мутации RAS, а не только на одну конкретную; например, дараксонрасиб.
- Антитело к EGFR
- Препараты, применяемые при колоректальном раке, такие как панитумумаб и цетуксимаб; их назначают вместе с ингибиторами KRAS G12C для усиления эффекта.
- Ускоренное одобрение
- Условное одобрение FDA на основании ранних данных, которое зависит от результатов подтверждающего исследования.
- Сопутствующая мутация
- Другие генетические изменения, присутствующие в той же опухоли наряду с основной мутацией; например, STK11 и KEAP1.
Комментарий Академии DROZDOGAN
История KRAS G12C — яркий пример того, как фундаментальная наука меняет клиническую практику; но она также напоминает, что первый успех не всегда означает большой клинический выигрыш.
⚡ Почему это важно
Krascendo 1 — первое рандомизированное исследование фазы 3, показавшее, что таргетный препарат продлевает общую выживаемость при раке лёгкого с мутацией KRAS G12C. Прямое сравнение двух препаратов с одной и той же мишенью тоже встречается в онкологии нечасто.
✅ Сильные стороны
Международный рандомизированный дизайн; оценка независимым комитетом; сравнение с активными одобренными препаратами; преимущество как по эффективности, так и по переносимости; публикация в NEJM.
⚠️ Ограничения
Препараты первого поколения не смогли продлить общую выживаемость по сравнению с доцетакселом; при колоректальном раке исследование KRYSTAL-10 оказалось отрицательным. Krascendo 1 — открытое исследование, в контрольной группе мало пациентов, получавших адаграсиб, а нелечёные метастазы в головной мозг были критерием исключения. Результатов исследований фазы 3 в первой линии пока нет.
🩺 На практике
При постановке диагноза необходимо тестирование на KRAS и сопутствующие мутации. Сегодня в Турции соторасиб — один из вариантов во второй линии; если диварасиб будет одобрен, стандарт может измениться. При колоректальном раке ингибитор KRAS G12C следует рассматривать вместе с антителом к EGFR у пациентов с химиорезистентным заболеванием.
❓ Открытые вопросы
Следует ли переносить ингибиторы KRAS G12C в первую линию? Безопасна ли комбинация с иммунотерапией? Какое лечение оптимально для пациентов с мутациями KEAP1 и STK11? Решат ли проблему резистентности препараты, действующие на включённое состояние KRAS, и препараты pan-RAS?
Вывод: KRAS G12C перестал быть «недоступным для лекарств», однако эффект препаратов первого поколения был ограниченным. На ESMO 2026 исследование Krascendo 1 показало, что диварасиб второго поколения может обеспечить значимый выигрыш в продолжительности жизни. Следующий большой вопрос — найдут ли эти препараты место в первой линии.
- Эта статья подготовлена в октябре 2026 года.
- Данные собраны из опубликованных исследований фазы 1–3, новостей и сообщений компаний о докладах ESMO 2026, а также решений FDA. Полный текст статьи о Krascendo 1 был недоступен; данные об общей выживаемости в KRYSTAL-12 в статье не приводятся.
- Часть графиков объединяет результаты разных исследований; на таких графиках сравнение является непрямым. Для каждого исследования экспериментальная группа показана цветом, контрольная — серым.
- Сведения о регистрации и возмещении в Турции актуальны на дату подготовки статьи и могут измениться.
- Статья носит общий информационный характер и не является индивидуальной медицинской рекомендацией. Схемы построены на основе текста и не содержат новых данных. Комментарий Академии принадлежит нам.
Источники
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA, et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK, et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, январь 2024. cancernetwork.com
- Sacher A, et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F, et al. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- Подробности результатов Krascendo 1. OncoDaily, 25 октября 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, январь 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, сентябрь 2026. curetoday.com
- Strickler JH, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM, et al. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. Октябрь 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, май 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O, et al. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
