KRAS G12C mutasiyasında cari təxminlər: Sotorasibten Divarasibe və ESMO 2026
Bu məqalədə
"Dərmanla hədəflənə bilməz" sayılan gendən fərdi müalicəyə: KRAS G12C hədəfli müalicədə 40 il və ESMO 2026
KRAS xərçəngdə ən çox dəyişikliyə uğrayan genlərdən biridir və onilliklər boyu "dərmanla hədəflənə bilməz" gen kimi tanınıb. 2021-ci ildə sotorasibin təsdiqi ilə bu inam sarsıldı; lakin birinci nəsil KRAS G12C inhibitorlarının effekti gözləniləndən məhdud oldu. ESMO 2026-nın prezident sessiyasında (Presidential Symposium) təqdim olunan və New England Journal of Medicine-də dərc edilən Krascendo 1 tədqiqatı ikinci nəsil divarasibin birinci nəsil dərmanlarla müqayisədə yaşam müddətini uzatdığını göstərən ilk birbaşa müqayisə oldu. Bu icmalda KRAS G12C hədəfli müalicələrin tarixçəsini, ağciyər, kolorektal və mədəaltı vəzi xərçəngindəki nəticələrini, birbaşa və dolayı müqayisələri, həmçinin Türkiyədəki vəziyyəti nəzərdən keçiririk. Eyni konqresdə təqdim olunan EGFR mutasiyalı ağciyər xərçəngi və PD-L1 mənfi ağciyər xərçəngi üzrə nəticələri, ESMO 2026-ya ön baxışı və WCLC 2026-nı ayrı yazılarda nəzərdən keçirmişdik.
- Kimlərdə rast gəlinir: KRAS G12C mutasiyası ağciyər adenokarsinomalarının təxminən 13%-ində (əsasən siqaret çəkmiş şəxslərdə), kolorektal xərçənglərin 3–4%-ində və mədəaltı vəzi xərçənglərinin 1–2%-ində müşahidə edilir.
- Ağciyər xərçəngi, ikinci xətt: Sotorasib (2021) və adagrasib (2022) təsdiqlidir. Dosetaksellə müqayisədə irəliləməsiz sağqalmanı bir qədər uzatdılar (5,6 aya qarşı 4,5 ay və 5,5 aya qarşı 3,8 ay), lakin ümumi sağqalma faydası göstərilmədi.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: Divarasib sotorasib və ya adagrasiblə müqayisədə irəliləməsiz sağqalmanı (9,8 aya qarşı 5,7 ay; HR 0,58) və ümumi sağqalmanı (17,7 aya qarşı 12,0 ay; HR 0,56) uzatdı; ciddi əlavə təsirlər daha az idi. Dərman hələ təsdiqlənməyib.
- Kolorektal və mədəaltı vəzi xərçəngi: Kolorektal xərçəngdə KRAS G12C inhibitoru EGFR anticismi ilə birlikdə verilir; lakin adagrasib + setuksimab təsdiqi təsdiqləyici tədqiqat uğursuz olduqdan sonra 2026-cı ilin sentyabrında geri götürüldü. Mədəaltı vəzi xərçəngində cavab tezliyi 20–35% səviyyəsindədir.
- Türkiyə: Sotorasib qeydiyyatdan keçib; adagrasib qeydiyyatdan keçməyib. Divarasib və olomorasib kimi yeni dərmanlara çıxış yalnız klinik tədqiqatlar vasitəsilə mümkündür.
Bu mövzu niyə vacibdir?
RAS genləri (KRAS, NRAS, HRAS) insan xərçənglərinin təxminən dörddə birində mutasiyaya uğrayır. KRAS zülalı hüceyrə böyüməsini tənzimləyən "yandırıb-söndürmə açarı" kimi işləyir. Mutasiya açarın açıq vəziyyətdə qalmasına və hüceyrənin daim böyümə siqnalı almasına səbəb olur. KRAS zülalının səthi hamar olduğu və dərmanların birləşə biləcəyi aydın cib olmadığı üçün uzun illər bu zülalı hədəf alan dərman yaratmaq mümkün olmadı.
KRAS mutasiyalarının müxtəlif alt tipləri var: G12C, G12D, G12V, G13D və s. G12C mutasiyasında zülalın 12-ci mövqeyindəki qlisin sisteinlə əvəz olunur. Bu sistein dərmanların daimi (kovalent) birləşə biləcəyi bir tutma nöqtəsi yaratdı və ilk uğurlu KRAS dərmanları məhz bu alt tip üçün hazırlandı. Ağciyər xərçəngində KRAS G12C mutasiyası siqaretlə əlaqəlidir və xəstələrin bir qismində STK11 və ya KEAP1 kimi müalicəyə cavaba mənfi təsir göstərən müşayiətedici mutasiyalar olur (siqaret və xərçəng arasında əlaqə). Müalicə qərarı vermək üçün diaqnoz zamanı geniş molekulyar test vacibdir (yeni nəsil sekvenləşdirmə).
Şəkil 1 · KRAS necə işləyir, dərmanlar hara birləşir?
Sadələşdirilmiş sxem
KRAS G12C mutasiyalı ağciyər xərçəngində bu gün hansı müalicələr istifadə olunur?
Birinci xətdə standart müalicə PD-L1 səviyyəsindən asılı olaraq immunoterapiya və ya kimyaterapiya + immunoterapiyadır. Bu müalicədən sonra xəstəlik irəlilədikdə sotorasib və ya adagrasib istifadə oluna bilər; hər ikisi dosetakselə nisbətən irəliləməsiz sağqalmanı bir qədər uzatdı. ESMO 2026-da divarasib bu iki dərmanla müqayisədə yaşam müddətini uzatdı. KRAS G12C inhibitorlarının birinci xəttə keçirilməsi 3-cü faza tədqiqatlarında araşdırılır.
Ağciyər xərçəngi: birinci nəsil dərmanlar nə verdi?
Sotorasib və adagrasib əvvəlcə tək qollu 1/2-ci faza tədqiqatları əsasında, əvvəllər kimyaterapiya və immunoterapiya almış xəstələrdə təsdiq aldı. Sonra hər ikisi dosetakselə qarşı randomizə edilmiş 3-cü faza tədqiqatlarında sınaqdan keçirildi.
| Tədqiqat | Müalicə | Xəstə | Cavab tezliyi | Median irəliləməsiz sağqalma | Median ümumi sağqalma |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (faza 2, 2021) | Sotorasib | 126 | 37,1% | 6,8 ay | 12,5 ay |
| KRYSTAL-1 (faza 2, 2022) | Adagrasib | 116 | 42,9% | 6,5 ay | 12,6 ay |
| CodeBreaK 200 (faza 3, 2022) | Sotorasib / dosetaksel | 345 | 28,1% / 13,2% | 5,6 / 4,5 ay (HR 0,66) | 10,6 / 11,3 ay (fərq yoxdur) |
| KRYSTAL-12 (faza 3, 2024–2025) | Adagrasib / dosetaksel | 453 | 32% / 9% | 5,5 / 3,8 ay (HR 0,58) | Yetkinləşməyib |
HR (hazard ratio, risk nisbəti) 1-dən aşağıdırsa, nəticə eksperimental qolun xeyrinədir. CodeBreaK 200-də dosetaksel qolundakı xəstələrin bir qismi irəliləmədən sonra sotorasibə keçdi; bu, ümumi sağqalma fərqinin görünməməsinin səbəblərindən biri ola bilər.
Əvvəllər müalicə almış ağciyər xərçəngində cavab tezliyi
Tək qollu tədqiqatlarda obyektiv cavab tezliyi (%).
Divarasib, fulzerasib və glecirasib göstəriciləri erkən faza və ya tək qollu qeydiyyat tədqiqatlarındandır. Müxtəlif tədqiqatlar arasında müqayisə dolayıdır; xəstə qrupları, əvvəlki müalicələr və müşahidə müddətləri fərqlidir.
Faza 3: birinci nəsil dərmanlar dosetakselə qarşı
Median irəliləməsiz sağqalma (ay). Eksperimental qol rəngli, dosetaksel qolu boz.
CodeBreaK 200: HR 0,66; KRYSTAL-12: HR 0,58. CodeBreaK 200-də ümumi sağqalma fərqi müşahidə edilmədi (10,6 aya qarşı 11,3 ay). Müxtəlif tədqiqatlar arasında müqayisə dolayıdır; xəstə qrupları, əvvəlki müalicələr və müşahidə müddətləri fərqlidir.
Bu nəticələr iki şeyi göstərdi: KRAS G12C inhibitorları dosetakseldən daha effektivdir və tablet şəklində qəbul edilə bilər; lakin onların effekti EGFR və ya ALK inhibitorlarının təmin etdiyi uzunmüddətli nəzarətdən xeyli geri qalır. Median irəliləməsiz sağqalma təxminən 6 ay oldu. FDA CodeBreaK 200-dəki irəliləməsiz sağqalma məlumatlarının etibarlı şərh edilə bilməyəcəyini əsas gətirərək 2023-cü ilin dekabrında sotorasibə tam təsdiq vermədi və 2028-ci ilə qədər tamamlanmalı olan yeni təsdiqləyici tədqiqat tələb etdi; sürətləndirilmiş təsdiq qüvvədə qalır. Bu prosesdə sotorasibin standart dozası 960 mq olaraq müəyyənləşdirildi.
Əlavə təsirlər
Birinci nəsil dərmanların əsas əlavə təsirləri ishal, ürəkbulanma, yorğunluq və qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsidir. Qaraciyər əlavə təsiri xüsusilə immunoterapiyadan qısa müddət sonra sotorasibə başlanan xəstələrdə daha tez-tez və daha ağır ola bilər; buna görə müalicənin ilk aylarında qaraciyər testləri yaxından izlənir. Adagrasib zamanı həmçinin ürək ritminin (QT intervalının uzanması) izlənməsi lazımdır. Adagrasibin beyin metastazlarında da effektiv olduğu göstərildi; KRYSTAL-12-də beyin metastazı olan xəstələrdə beyindəki cavab tezliyi 24%-ə qarşı 11% idi.
Türkiyədən real klinik təcrübə məlumatları
Türk Onkologiya Qrupunun 15 mərkəzdən 41 xəstəni əhatə edən tədqiqatında sotorasib ilə cavab tezliyi 34,2%, median irəliləməsiz sağqalma 8,3 ay, median ümumi sağqalma 15,8 ay oldu; 3–4-cü dərəcəli əlavə təsir tezliyi 12,2% idi. Nəticələr beynəlxalq tədqiqatlarla uyğundur.
Çində təsdiqlənən KRAS G12C inhibitorları
2024–2025-ci illərdə Çində üç yeni KRAS G12C inhibitoru əvvəllər müalicə almış ağciyər xərçəngində şərti təsdiq aldı. Tək qollu tədqiqatlarda cavab tezliyi təxminən 50% idi; lakin bu dərmanlar birinci nəsil dərmanlarla birbaşa müqayisə edilməyib və Çindən kənarda təsdiqlənməyib.
- Fulzerasib (2024): Çinin ilk KRAS G12C inhibitoru. Cavab tezliyi 49,1%, median irəliləməsiz sağqalma 9,7 ay.
- Garsorasib (2024–2025): Ən azı bir sistem müalicə almış xəstələrdə şərti təsdiq.
- Glecirasib (may 2025): Cavab tezliyi 49,6%, median irəliləməsiz sağqalma 8,2 ay, median ümumi sağqalma 17,5 ay.
ESMO 2026: Krascendo 1 ilə ikinci nəsil dövrü
Divarasib (Roche) laboratoriya tədqiqatlarında sotorasib və adagrasibdən 5–20 dəfə güclü və daha selektiv olduğu müəyyən edilən ikinci nəsil KRAS G12C inhibitorudur. 1-ci faza tədqiqatında ağciyər xərçəngində cavab tezliyi 53,4%, median irəliləməsiz sağqalma 13,1 ay idi. Krascendo 1 bir KRAS G12C inhibitorunun təsdiqlənmiş KRAS G12C inhibitorları ilə birbaşa müqayisə edildiyi ilk 3-cü faza tədqiqatıdır.
Şəkil 2 · Krascendo 1 tədqiqatının dizaynı
Açıq etiketli, randomizə edilmiş, qlobal 3-cü faza tədqiqatı (26 ölkə, 151 mərkəz)
| Göstərici | Divarasib (167 xəstə) | Sotorasib və ya adagrasib (171 xəstə) | Fərq |
|---|---|---|---|
| Median irəliləməsiz sağqalma (müstəqil komissiya) | 9,8 ay | 5,7 ay | HR 0,58 (95% Eİ 0,44–0,76); p<0,0001 |
| 12-ci ayda irəliləməsiz xəstələrin payı | 43,9% | 24,0% | Təxminən 20 faiz bəndi |
| Median ümumi sağqalma | 17,7 ay | 12,0 ay | HR 0,56 (95% Eİ 0,41–0,78); p=0,0005 |
| 12-ci ayda həyatda olan xəstələrin payı | 67,1% | 49,2% | Təxminən 18 faiz bəndi |
| Təsdiqlənmiş cavab tezliyi | 58,4% | 32,3% | Təxminən 26 faiz bəndi |
| Median cavab müddəti | 11,9 ay | 6,9 ay | – |
| Müalicə ilə əlaqəli 3-cü və daha yüksək dərəcəli əlavə təsir | 24,6% | 34,5% | Divarasib qolunda daha az |
| Əlavə təsir səbəbindən müalicənin dayandırılması | 4,8% | 11,7% | Divarasib qolunda daha az |
| Median müalicə müddəti | 11,3 ay | 5,0 ay | – |
Nəzarət qolunda 156 xəstə sotorasib, 15 xəstə adagrasib aldı. Median müşahidə müddəti 14,3 ay. Eİ: etibarlılıq intervalı. Müalicə ilə əlaqəli həyat itkisi hər iki qolda müşahidə edilmədi.
Krascendo 1: divarasib birinci nəsil dərmanlara qarşı
Median irəliləməsiz və ümumi sağqalma (ay). Rəngli zolaq divarasib, boz zolaq sotorasib və ya adagrasib.
İrəliləməsiz sağqalma HR 0,58 (p<0,0001); ümumi sağqalma HR 0,56 (p=0,0005). Median müşahidə müddəti 14,3 ay.
Şəkil 3 · Krascendo 1-də 12-ci ayda hər 100 xəstədən neçəsi həyatdadır?
Yuvarlaqlaşdırılmış dəyərlər (67,1% və 49,2%)
Krascendo 1: cavab və əlavə təsirlər
Xəstələrin payı (%). Rəngli zolaq divarasib, boz zolaq sotorasib və ya adagrasib; qırmızı zolaq əlavə təsir.
Divarasib median 11,3 ay, nəzarət dərmanları isə 5,0 ay qəbul edildi.
Diqqətçəkən odur ki, divarasib həm daha effektiv, həm də daha yaxşı tolerantlıqlıdır: xəstələr divarasibi təxminən iki dəfə uzun müddət qəbul etsələr də, ciddi əlavə təsirlər və müalicənin dayandırılması daha az müşahidə edildi. Ən çox rast gəlinən əlavə təsirlər bu dərman qrupu üçün gözlənildiyi kimi həzm sistemi ilə bağlı əlavə təsirlər və qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi oldu. Tədqiqatın məhdudiyyətləri: açıq etiketli dizayn, nəzarət qolunda adagrasib alan xəstələrin sayının az olması və müalicə olunmamış beyin metastazı olan xəstələrin tədqiqata daxil edilməməsi.
Birinci xəttə keçirilə bilərmi?
KRAS G12C mutasiyalı ağciyər xərçəngi sürətlə inkişaf edə bilər və xəstələrin xeyli hissəsi ikinci xətt müalicəyə çata bilmir. Buna görə KRAS G12C inhibitorlarının birinci xətdə immunoterapiya və/və ya kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsi araşdırılır. Erkən nəticələr ümidvericidir; lakin hələ heç bir 3-cü faza tədqiqatının nəticəsi açıqlanmayıb və birinci xətdə standart müalicə immunoterapiya əsaslı müalicə olaraq qalır (immunoterapiyada düzgün planlama).
| Tədqiqat (faza) | Müalicə | Xəstə qrupu | Cavab tezliyi | İrəliləməsiz sağqalma |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (faza 2) | Adagrasib + pembrolizumab | PD-L1 50% və daha çox (54 xəstə) | 59,3% | Median 27,7 ay |
| CodeBreaK 101 (faza 1b) | Sotorasib + karboplatin-pemetreksed | Birinci xətt (37 xəstə) | 65% | Median 10,8 ay |
| Olomorasib (faza 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + pembrolizumab + kimyaterapiya | Birinci xətt (77 xəstə) | 62% | Median 11,6 ay |
| Olomorasib (faza 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + pembrolizumab | Birinci xətt (85 xəstə; 64%-ində PD-L1 50% və daha çox) | Bildirilməyib | 18-ci ayda 55% irəliləməsiz |
| Krascendo 170 (faza 1b/2 · ASCO 2026) | Divarasib + pembrolizumab | İrəliləmiş xəstəlik | 69,6% (təsdiqlənməmiş) | Bildirilməyib |
Bunlar tək qollu tədqiqatlardır; bir-biri ilə müqayisə edilə bilməz. KRAS G12C inhibitoru immunoterapiya ilə birlikdə verildikdə qaraciyər əlavə təsirləri arta bilər; KRYSTAL-7-də bütün xəstələrdə müalicə ilə əlaqəli 3–4-cü dərəcəli əlavə təsir tezliyi 68,4% idi.
Birinci xətdə erkən nəticələr
Tək qollu tədqiqatlarda obyektiv cavab tezliyi (%).
Xəstə qrupları, PD-L1 bölgüsü və cavabın qiymətləndirilməsi üsulları fərqlidir. Müxtəlif tədqiqatlar arasında müqayisə dolayıdır; xəstə qrupları, əvvəlki müalicələr və müşahidə müddətləri fərqlidir.
- KRYSTAL-7: Adagrasib + pembrolizumab tək pembrolizumaba qarşı (PD-L1 50% və daha çox).
- CodeBreaK 202: Sotorasib + karboplatin-pemetreksed pembrolizumab + karboplatin-pemetreksedə qarşı (PD-L1 mənfi; təxminən 750 xəstə).
- SUNRAY-01: Olomorasib + pembrolizumab (PD-L1 50% və daha çox) və ya olomorasib + kimyaimmunoterapiya plaseboya qarşı; ilk nəticələrin 2027-ci ilin birinci yarısında açıqlanması gözlənilir.
- Krascendo 2: Divarasib + pembrolizumab kimyaimmunoterapiyaya qarşı.
Kolorektal xərçəng: niyə tək başına kifayət etmir?
Kolorektal xərçəngdə KRAS G12C inhibitorları tək verildikdə cavab tezliyi aşağı olur (sotorasib ilə təxminən 10%, adagrasib ilə təxminən 20%). Bunun səbəbi KRAS bloklandıqda şiş hüceyrələrinin EGFR vasitəsilə siqnal yolunu yenidən açmasıdır. Buna görə kolorektal xərçəngdə KRAS G12C inhibitorları EGFR anticisimləri (panitumumab və ya setuksimab) ilə birlikdə verilir (yoğun və düz bağırsaq xərçənginin müalicəsi).
| Tədqiqat | Müalicə / nəzarət | Cavab tezliyi | İrəliləməsiz sağqalma | Ümumi sağqalma | Status |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (faza 3) | Sotorasib 960 mq + panitumumab / trifluridin-tipirasil və ya regorafenib | 30,2% / 1,9% | 5,6 / 2,2 ay | HR 0,70 (əhəmiyyətli deyil) | FDA təsdiqi yanvar 2025 |
| KRYSTAL-1 (faza 2) | Adagrasib + setuksimab | 34–43% | Təxminən 7 ay | – | FDA sürətləndirilmiş təsdiqi iyun 2024 |
| KRYSTAL-10 (faza 3) | Adagrasib + setuksimab / FOLFIRI və ya mFOLFOX6 (ikinci xətt) | 47% / 16% | 7,5 / 8,1 ay | 21,6 / 21,7 ay | Təsdiq 2026-cı ilin sentyabrında geri götürüldü |
CodeBreaK 300 kimyaterapiyaya rezistent xəstələrdə, KRYSTAL-10 isə ikinci xətdə aparıldı; nəzarət qolları fərqli olduğu üçün nəticələr birbaşa müqayisə edilə bilməz.
Kolorektal xərçəngdə 3-cü faza tədqiqatları
Median irəliləməsiz sağqalma (ay). Eksperimental qol rəngli, nəzarət qolu boz.
CodeBreaK 300 kimyaterapiyaya rezistent xəstələrdə, KRYSTAL-10 isə ikinci xətdə aparıldı. KRYSTAL-10-da fərq əhəmiyyətli deyildi və təsdiq geri götürüldü. Müxtəlif tədqiqatlar arasında müqayisə dolayıdır; xəstə qrupları, əvvəlki müalicələr və müşahidə müddətləri fərqlidir.
KRYSTAL-10 yüksək cavab tezliyinin həmişə daha uzun yaşam demək olmadığını göstərən mühüm nümunədir: adagrasib + setuksimab ilə şişin kiçilməsi üç dəfə daha tez-tez müşahidə edilsə də, irəliləməsiz və ümumi sağqalma ikinci xətt kimyaterapiya ilə eyni qaldı. Kolorektal xərçəngdə KRAS G12C hədəfli müalicə bu gün kimyaterapiyaya rezistent xəstələrdə bir seçimdir; birinci xətdə kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsi araşdırılır (kimyaterapiyaya rezistent kolorektal xərçəngdə Lonsurf + bevasizumab, FOLFIRI + bevasizumab).
Mədəaltı vəzi xərçəngi və digər şişlər
Mədəaltı vəzi (pankreas) xərçənglərinin 90%-dən çoxunda KRAS mutasiyası var, lakin onların yalnız 1–2%-i G12C tiplidir; ən çox rast gəlinən tip G12D-dir. Əvvəllər müalicə almış KRAS G12C mutasiyalı mədəaltı vəzi xərçəngində sotorasib ilə cavab tezliyi 21%, adagrasib ilə təxminən 33% bildirildi. Olomorasib bu qrupda FDA-dan "inqilabi müalicə" (Breakthrough Therapy) statusu aldı. Əsas ümid isə bütün RAS mutasiyalarını hədəf alan pan-RAS dərmanlarına bağlıdır: daraxonrasib mədəaltı vəzi xərçəngində 3-cü faza tədqiqatında sınaqdan keçirilir (daraxonrasib və rezistentlik, mədəaltı vəzi xərçəngində son yeniliklər). KRAS G12C mutasiyası öd yolları, nazik bağırsaq, appendiks və yumurtalıq xərçəngləri kimi daha nadir şişlərdə də rast gəlinə bilər; bu xəstələrdə KRAS G12C inhibitorlarına cavablar bildirilib, lakin şişin növündən asılı olmayan təsdiq yoxdur.
Rezistentlik: dərman niyə effektini itirir?
KRAS G12C inhibitorlarına cavab verən xəstələrin böyük əksəriyyətində xəstəlik müəyyən mərhələdə yenidən irəliləyir. Xəstələrin təxminən üçdə birində isə dərman əvvəldən effektsiz olur (birincili rezistentlik). Rezistentlik mexanizmləri bir neçə qrupda toplanır (xərçəng hüceyrələri müalicəyə qarşı necə rezistentlik qazanır):
- KRAS-ın özündə yeni dəyişikliklər: Dərmanın birləşdiyi cibi pozan ikincili mutasiyalar (məsələn, Y96D), KRAS G12C-nin çoxalması (amplifikasiya) və ya G12D, G12V kimi digər KRAS mutasiyalarının yaranması.
- Yan yolların açılması: MET və ya EGFR artımı, NRAS, BRAF, MAP2K1 mutasiyaları, RET, ALK kimi füziyalar.
- Toxuma tipinin dəyişməsi: Adenokarsinomanın skvamoz hüceyrəli karsinomaya çevrilməsi.
- Mənfi təsirli müşayiətedici mutasiyalar: KEAP1 və STK11 mutasiyaları, həmçinin NRF2 yolunun həddindən artıq aktivliyi həm KRAS G12C inhibitorlarına, həm də immunoterapiyaya cavabı azaldır.
Rezistentlik problemini aradan qaldırmaq üçün üç yol izlənir: daha güclü ikinci nəsil dərmanlar (divarasib, olomorasib), KRAS-ın açıq vəziyyətini hədəf alan dərmanlar (elironrasib) və kombinasiyalar (SHP2, SOS1, FAK, EGFR və ya MEK inhibitorları ilə). Elironrasib əvvəllər KRAS G12C inhibitoru almış 24 xəstənin daxil olduğu erkən faza tədqiqatında 42% cavab tezliyi və 6,2 ay median irəliləməsiz sağqalma təmin etdi; birinci nəsil dərman almamış xəstələr üçün FDA-dan "inqilabi müalicə" (Breakthrough Therapy) statusu aldı.
2026-cı il üçün müalicə ardıcıllığı
Şəkil 4 · KRAS G12C mutasiyalı irəliləmiş ağciyər xərçəngində müalicə yolu (oktyabr 2026)
Ümumi yol xəritəsi; seçim xəstəyə və əlçatanlığa görə edilir
Sotorasib (Lumykras) Türkiyədə qeydiyyatdan keçib; Türk Onkologiya Qrupunun real klinik təcrübə tədqiqatı dərmanın Türkiyədə xəstələrə çatdığını göstərir. Lakin qeydiyyatdan keçmiş yeni xərçəng dərmanlarının əhəmiyyətli hissəsi SGK (Türkiyə Sosial Təminat Qurumu) tərəfindən kompensasiya olunmur və praktikada ödənişli şəkildə və ya məhkəmə yolu ilə əldə edilir; sotorasibin kompensasiya vəziyyəti üçün həkiminizə və SGK-nın aktual siyahısına müraciət etməlisiniz. Adagrasib (Krazati) Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib və rutin idxal kanalı görünmür. Divarasib, olomorasib və elironrasib hələ heç bir ölkədə təsdiqlənməyib; Çində təsdiqlənmiş fulzerasib, garsorasib və glecirasib də Türkiyədə mövcud deyil. Bu dərmanlara çıxış yolu klinik tədqiqatlardır. Ətraflı məlumat üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş yeni xərçəng dərmanlarının Türkiyədə əlçatanlıq xəritəsi yazımıza baxa bilərsiniz.
Xəstələr və onların yaxınları üçün tövsiyələr
- Molekulyar test tələb edin: Ağciyər adenokarsinoması və metastatik kolorektal xərçəng diaqnozu qoyulan hər xəstədə KRAS daxil olmaqla geniş molekulyar test aparılmalıdır. KRAS G12C nəticəsi EGFR, ALK və ya HER2 kimi digər hədəflərlə birlikdə qiymətləndirilir (biopsiya).
- Müşayiətedici mutasiyalar barədə soruşun: STK11 və KEAP1 nəticələri müalicə seçiminə və gözlənilən cavaba təsir edə bilər.
- İmmunoterapiyadan dərhal sonra diqqətli olun: İmmunoterapiyadan qısa müddət sonra KRAS G12C inhibitoruna başlanarsa, qaraciyər testlərinin yaxından izlənməsi lazımdır.
- İshalı erkən bildirin: İshal, ürəkbulanma və qaraciyər əlavə təsirləri əksər hallarda dozanın tənzimlənməsi ilə nəzarət altına alına bilər.
- Klinik tədqiqatlar barədə soruşun: Birinci xətt tədqiqatları və divarasib kimi yeni dərmanlarla aparılan tədqiqatlar bu gün həmin dərmanlara çıxışın yeganə yoludur (1-ci faza klinik tədqiqat nədir).
- Siqareti tərgidin və hərəkətli qalın: Diaqnozdan sonra belə siqareti tərgitmək və müntəzəm fiziki məşq müalicəyə uyğunluğu və həyat keyfiyyətini dəstəkləyir (ağciyər xərçəngində fiziki məşq).
Ağciyər xərçənginin əlamətləri və mərhələləri üçün ümumi bələdçimizə, son illərin təsdiqləri üçün 2025-ci ildə ağciyər xərçəngində müalicəni dəyişən FDA təsdiqləri yazımıza, digər hədəflənə bilən dəyişikliklər üçün isə ALK müsbət və EGFR PACC mutasiyalı ağciyər xərçəngi yazılarımıza baxa bilərsiniz. Mədəaltı vəzi xərçəngi üçün mədəaltı vəzi xərçəngi bələdçimiz, qanda şiş DNT-si ilə izləmə üçün isə ctDNA testi yazımız faydalı ola bilər.
Tez-tez verilən suallar
- KRAS G12C mutasiyası nədir?
- KRAS genində baş verən dəyişiklikdir: zülalın 12-ci mövqeyindəki qlisin sisteinlə əvəz olunur və zülal böyümə siqnalını daim açıq saxlayır. Ağciyər adenokarsinomalarının təxminən 13%-ində, kolorektal xərçənglərin 3–4%-ində və mədəaltı vəzi xərçənglərinin 1–2%-ində rast gəlinir. Bu mutasiyanı hədəf alan tablet dərmanlar mövcuddur.
- Sotorasib və adagrasib nə dərəcədə effektivdir?
- Əvvəllər müalicə almış ağciyər xərçəngində cavab tezliyi 30–40%, median irəliləməsiz sağqalma 5,5–6,8 aydır. 3-cü faza tədqiqatlarında dosetakselə nisbətən irəliləməsiz sağqalmanı bir qədər uzatdılar (5,6 aya qarşı 4,5 ay və 5,5 aya qarşı 3,8 ay), lakin ümumi sağqalma faydası göstərilmədi.
- Krascendo 1 tədqiqatı nə göstərdi?
- ESMO 2026-da təqdim olunan və NEJM-də dərc edilən Krascendo 1-də divarasib sotorasib və ya adagrasiblə müqayisədə median irəliləməsiz sağqalmanı 5,7 aydan 9,8 aya (HR 0,58), median ümumi sağqalmanı isə 12,0 aydan 17,7 aya (HR 0,56) qədər artırdı. Ciddi əlavə təsirlər daha az müşahidə edildi. Divarasib hələ təsdiqlənməyib.
- KRAS G12C inhibitorları Türkiyədə istifadə oluna bilərmi?
- Sotorasib Türkiyədə qeydiyyatdan keçib; kompensasiya vəziyyəti həkimlə birlikdə qiymətləndirilməlidir. Adagrasib qeydiyyatdan keçməyib. Divarasib, olomorasib kimi yeni dərmanlara çıxış yalnız klinik tədqiqatlar vasitəsilə mümkündür.
Lüğət
- KRAS
- Hüceyrə böyüməsini tənzimləyən, yandırıb-söndürmə açarı kimi işləyən zülal və onu kodlayan gen.
- G12C
- KRAS zülalının 12-ci mövqeyindəki qlisinin sisteinlə əvəz olunması; dərmanların birləşə bildiyi KRAS alt tipi.
- Kovalent inhibitor
- Hədəf zülala daimi rabitə ilə birləşən dərman.
- OFF / ON inhibitoru
- KRAS-ın bağlı (GDP ilə birləşmiş) və ya açıq (GTP ilə birləşmiş) vəziyyətinə birləşən dərmanlar.
- Pan-RAS inhibitoru
- Müəyyən bir mutasiya ilə məhdudlaşmadan müxtəlif RAS mutasiyalarını hədəf alan dərman; məsələn, daraxonrasib.
- EGFR anticismi
- Kolorektal xərçəngdə istifadə olunan panitumumab və setuksimab kimi dərmanlar; KRAS G12C inhibitorlarının effektini artırmaq üçün onlarla birlikdə verilir.
- Sürətləndirilmiş təsdiq
- FDA-nın erkən məlumatlara əsasən verdiyi, təsdiqləyici tədqiqatın nəticələrindən asılı olan şərti təsdiq.
- Müşayiətedici mutasiya
- Eyni şişdə əsas mutasiya ilə birlikdə olan digər genetik dəyişikliklər; məsələn, STK11 və KEAP1.
DROZDOGAN Akademiya Şərhi
KRAS G12C hekayəsi fundamental elmin klinik praktikanı necə dəyişdiyinin gözəl nümunəsidir; lakin eyni zamanda ilk uğurun həmişə böyük klinik qazanc demək olmadığını da xatırladır.
⚡ Niyə vacibdir
Krascendo 1 KRAS G12C mutasiyalı ağciyər xərçəngində ilk dəfə hədəfli dərmanın ümumi sağqalmanı uzatdığını göstərən randomizə edilmiş 3-cü faza tədqiqatıdır. Eyni hədəfə yönəlmiş iki dərmanın birbaşa müqayisəsi də onkologiyada tez-tez rast gəlinən hal deyil.
✅ Güclü tərəflər
Qlobal, randomizə edilmiş dizayn; müstəqil komissiyanın qiymətləndirməsi; aktiv və təsdiqlənmiş dərmanlarla müqayisə; həm effektivlikdə, həm də əlavə təsirlərdə üstünlük və NEJM-də dərc.
⚠️ Məhdudiyyətlər
Birinci nəsil dərmanlar dosetakselə nisbətən ümumi sağqalmanı uzada bilmədi; kolorektal xərçəngdə KRYSTAL-10 mənfi nəticə ilə yekunlaşdı. Krascendo 1 açıq etiketlidir, nəzarət qolunda adagrasib alan xəstələrin sayı azdır və müalicə olunmamış beyin metastazları əhatə olunmayıb. Birinci xətt 3-cü faza nəticələri hələ yoxdur.
🩺 Praktikada
Diaqnoz zamanı KRAS və müşayiətedici mutasiyaların test edilməsi vacibdir. Bu gün Türkiyədə ikinci xətdə sotorasib bir seçimdir; divarasib təsdiq alarsa, standart dəyişə bilər. Kolorektal xərçəngdə KRAS G12C inhibitoru EGFR anticismi ilə birlikdə, kimyaterapiyaya rezistent xəstələrdə nəzərdən keçirilməlidir.
❓ Açıq suallar
KRAS G12C inhibitorları birinci xəttə keçirilməlidirmi? İmmunoterapiya ilə kombinasiya təhlükəsizdirmi? KEAP1 və STK11 mutasiyalı xəstələrdə ən yaxşı müalicə hansıdır? Açıq vəziyyəti hədəf alan və pan-RAS dərmanlar rezistentlik problemini həll edəcəkmi?
Nəticə: KRAS G12C artıq "dərmanla hədəflənə bilməz" sayılmır; lakin birinci nəsil dərmanların effekti məhdud idi. ESMO 2026-da Krascendo 1 ikinci nəsil divarasiblə yaşam müddətində əhəmiyyətli qazanc əldə edilə biləcəyini göstərdi. Növbəti böyük sual bu dərmanların birinci xətdə yer alıb-almayacağıdır.
- Bu yazı 2026-cı ilin oktyabrında hazırlanıb.
- Məlumatlar dərc olunmuş 1–3-cü faza tədqiqatlarından, ESMO 2026 məruzələri ilə bağlı xəbər və şirkət açıqlamalarından və FDA qərarlarından toplanıb. Krascendo 1 məqaləsinin tam mətni əldə edilməyib; KRYSTAL-12-nin ümumi sağqalma məlumatları bu yazıda yer almır.
- Qrafiklərin bir qismi müxtəlif tədqiqatların nəticələrini bir yerdə göstərir; bu qrafiklərdə müqayisə dolayıdır. Hər tədqiqatda eksperimental qol rəngli, nəzarət qolu boz göstərilib.
- Türkiyədə qeydiyyat və kompensasiya məlumatları yazının hazırlandığı tarixə aiddir və dəyişə bilər.
- Bu yazı ümumi məlumat xarakteri daşıyır; fərdi tibbi tövsiyə deyil. Sxemlər mətndən çıxarılıb və yeni məlumat ehtiva etmir. Akademiya şərhi bizə məxsusdur.
Mənbələr
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, yanvar 2024. cancernetwork.com
- Sacher A et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F et al. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- Krascendo 1 nəticələrinin təfərrüatları. OncoDaily, 25 oktyabr 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, yanvar 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, sentyabr 2026. curetoday.com
- Strickler JH et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM et al. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. Oktyabr 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, may 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O et al. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
