KRAS G12C Mutasyonunda Gelinen Son Nokta: Sotorasibten Divarasibe ve ESMO 2026
Bu Makalede
"İlaçla Hedeflenemez" Denen Genden Kişiye Özel Tedaviye: KRAS G12C Hedefli Tedavilerde 40 Yıl ve ESMO 2026
KRAS, kanserde en sık değişime uğrayan genlerden biri ve onlarca yıl "ilaçla hedeflenemez" olarak anıldı. 2021'de sotorasibin onayıyla bu inanç yıkıldı; ancak ilk kuşak KRAS G12C inhibitörlerinin etkisi beklenenden sınırlı kaldı. ESMO 2026'nın başkanlık oturumunda sunulan ve New England Journal of Medicine'de yayımlanan Krascendo 1 çalışması, ikinci kuşak divarasibin ilk kuşak ilaçlara göre yaşam süresini uzattığını gösteren ilk doğrudan karşılaştırma oldu. Bu derlemede KRAS G12C hedefli tedavilerin tarihçesini, akciğer, kolorektal ve pankreas kanserindeki sonuçlarını, doğrudan ve dolaylı karşılaştırmaları ve Türkiye'deki durumu ele alıyoruz. Aynı kongrede sunulan EGFR mutasyonlu akciğer kanseri ve PD-L1 negatif akciğer kanseri sonuçlarını, ESMO 2026 önizlemesini ve WCLC 2026'yı ayrı yazılarda ele almıştık.
- Kimde var: KRAS G12C mutasyonu akciğer adenokarsinomlarının yaklaşık %13'ünde (çoğunlukla sigara içmiş kişilerde), kolorektal kanserlerin %3–4'ünde ve pankreas kanserlerinin %1–2'sinde görülüyor.
- Akciğer kanseri, ikinci basamak: Sotorasib (2021) ve adagrasib (2022) onaylı. Dosetakselle karşılaştırıldığında ilerlemesiz sağkalımı biraz uzattılar (5,6'ya karşı 4,5 ay ve 5,5'e karşı 3,8 ay), ancak genel sağkalım yararı gösterilemedi.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: Divarasib, sotorasib ya da adagrasibe göre ilerlemesiz sağkalımı (9,8'e karşı 5,7 ay; HR 0,58) ve genel sağkalımı (17,7'ye karşı 12,0 ay; HR 0,56) uzattı; ciddi yan etkiler daha azdı. Henüz onaylı değil.
- Kolorektal ve pankreas: Kolorektal kanserde KRAS G12C inhibitörü EGFR antikoruyla birlikte veriliyor; ancak adagrasib + setuksimab onayı, doğrulayıcı çalışma başarısız olunca Eylül 2026'da geri çekildi. Pankreasta yanıt oranları %20–35 düzeyinde.
- Türkiye: Sotorasib ruhsatlı; adagrasib ruhsatlı değil. Divarasib ve olomorasib gibi yeni ilaçlara erişim yalnızca klinik çalışmalarla mümkün.
Bu konu neden önemli?
RAS genleri (KRAS, NRAS, HRAS), insan kanserlerinin yaklaşık dörtte birinde mutasyona uğruyor. KRAS proteini, hücre büyümesini düzenleyen bir "açma-kapama düğmesi" gibi çalışıyor. Mutasyon, düğmenin açık konumda kalmasına ve hücrenin sürekli büyüme sinyali almasına yol açıyor. KRAS proteininin yüzeyi pürüzsüz olduğu ve ilaçların tutunabileceği belirgin bir cep bulunmadığı için, uzun yıllar bu proteini hedefleyen ilaç geliştirilemedi.
KRAS mutasyonlarının farklı alt tipleri var: G12C, G12D, G12V, G13D gibi. G12C mutasyonunda proteinin 12. konumundaki glisin yerine sistein geçiyor. Bu sistein, ilaçların kalıcı (kovalent) olarak bağlanabileceği bir tutunma noktası sağladı ve ilk başarılı KRAS ilaçları bu alt tip için geliştirildi. Akciğer kanserinde KRAS G12C mutasyonu sigara ile ilişkili ve hastaların bir kısmında STK11 ya da KEAP1 gibi tedaviye yanıtı olumsuz etkileyen eş mutasyonlar bulunuyor (sigara ile kanser ilişkisi). Tedaviye karar verebilmek için tanı anında kapsamlı moleküler test şart (yeni nesil dizileme).
Şekil 1 · KRAS nasıl çalışır, ilaçlar nereye bağlanır?
Basitleştirilmiş şema
KRAS G12C mutasyonlu akciğer kanserinde bugün hangi tedaviler kullanılıyor?
İlk basamakta standart tedavi, PD-L1 düzeyine göre immünoterapi ya da kemoterapi + immünoterapi. Bu tedavi sonrası hastalık ilerlediğinde sotorasib ya da adagrasib kullanılabiliyor; ikisi de dosetaksele göre ilerlemesiz sağkalımı biraz uzattı. ESMO 2026'da divarasib, bu iki ilaca göre yaşam süresini uzattı. KRAS G12C inhibitörlerinin ilk basamağa taşınması faz 3 çalışmalarda araştırılıyor.
Akciğer kanseri: ilk kuşak ilaçlar ne sağladı?
Sotorasib ve adagrasib önce tek kollu faz 1/2 çalışmalarla, daha önce kemoterapi ve immünoterapi almış hastalarda onay aldı. Ardından her ikisi de dosetaksele karşı randomize faz 3 çalışmalarla sınandı.
| Çalışma | Tedavi | Hasta | Yanıt oranı | Ortanca ilerlemesiz sağkalım | Ortanca genel sağkalım |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (faz 2, 2021) | Sotorasib | 126 | %37,1 | 6,8 ay | 12,5 ay |
| KRYSTAL-1 (faz 2, 2022) | Adagrasib | 116 | %42,9 | 6,5 ay | 12,6 ay |
| CodeBreaK 200 (faz 3, 2022) | Sotorasib / dosetaksel | 345 | %28,1 / %13,2 | 5,6 / 4,5 ay (HR 0,66) | 10,6 / 11,3 ay (fark yok) |
| KRYSTAL-12 (faz 3, 2024–2025) | Adagrasib / dosetaksel | 453 | %32 / %9 | 5,5 / 3,8 ay (HR 0,58) | Olgunlaşmadı |
HR (hazard ratio, risk oranı) 1'in altındaysa deneysel kol lehinedir. CodeBreaK 200'de dosetaksel kolundaki hastaların bir kısmı ilerleme sonrası sotorasibe geçti; bu, genel sağkalım farkının görülmemesinin nedenlerinden biri olabilir.
Daha önce tedavi görmüş akciğer kanserinde yanıt oranı
Tek kollu çalışmalarda objektif yanıt oranı (%).
Divarasib, fulzerasib ve glecirasib değerleri erken faz ya da tek kollu kayıt çalışmalarından. Farklı çalışmalar arasındaki karşılaştırma dolaylıdır; hasta grupları, önceki tedaviler ve izlem süreleri farklıdır.
Faz 3: ilk kuşak ilaçlar dosetaksele karşı
Ortanca ilerlemesiz sağkalım (ay). Deneysel kol renkli, dosetaksel kolu gri.
CodeBreaK 200: HR 0,66; KRYSTAL-12: HR 0,58. CodeBreaK 200'de genel sağkalım farkı görülmedi (10,6'ya karşı 11,3 ay). Farklı çalışmalar arasındaki karşılaştırma dolaylıdır; hasta grupları, önceki tedaviler ve izlem süreleri farklıdır.
Bu sonuçlar iki şeyi gösterdi: KRAS G12C inhibitörleri dosetakselden daha etkili ve tablet olarak kullanılabiliyor; ancak etkileri, EGFR ya da ALK inhibitörlerinin sağladığı uzun süreli kontrolün çok gerisinde. Ortanca ilerlemesiz sağkalım 6 ay civarında kaldı. FDA, CodeBreaK 200'deki ilerlemesiz sağkalım verilerinin güvenilir yorumlanamayacağı gerekçesiyle Aralık 2023'te sotorasibe tam onay vermedi ve 2028'e kadar tamamlanması gereken yeni bir doğrulayıcı çalışma istedi; hızlandırılmış onay sürüyor. Bu süreçte sotorasibin standart dozu 960 mg olarak belirlendi.
Yan etkiler
İlk kuşak ilaçların başlıca yan etkileri ishal, bulantı, yorgunluk ve karaciğer enzimlerinde yükselme. Karaciğer yan etkisi, özellikle immünoterapiden kısa süre sonra sotorasibe başlanan hastalarda daha sık ve ağır görülebiliyor; bu nedenle tedavinin ilk aylarında karaciğer testleri yakından izleniyor. Adagrasibde ayrıca kalp ritmi (QT uzaması) izlenmesi gerekiyor. Adagrasibin beyin metastazlarında da etkili olduğu gösterildi; KRYSTAL-12'de beyin metastazı olan hastalarda beyindeki yanıt oranı %24'e karşı %11'di.
Türkiye'den gerçek yaşam verisi
Türk Onkoloji Grubu'nun 15 merkezden 41 hastayı içeren çalışmasında sotorasib ile yanıt oranı %34,2, ortanca ilerlemesiz sağkalım 8,3 ay, ortanca genel sağkalım 15,8 ay bulundu; 3–4. derece yan etki oranı %12,2'ydi. Sonuçlar, uluslararası çalışmalarla uyumlu.
Çin'de onaylanan KRAS G12C inhibitörleri
2024–2025'te Çin'de üç yeni KRAS G12C inhibitörü, daha önce tedavi görmüş akciğer kanserinde koşullu onay aldı. Tek kollu çalışmalarda yanıt oranları %50 civarında; ancak bu ilaçlar ilk kuşak ilaçlarla doğrudan karşılaştırılmadı ve Çin dışında onaylı değil.
- Fulzerasib (2024): Çin'in ilk KRAS G12C inhibitörü. Yanıt oranı %49,1, ortanca ilerlemesiz sağkalım 9,7 ay.
- Garsorasib (2024–2025): En az bir sistemik tedavi almış hastalarda koşullu onay.
- Glecirasib (Mayıs 2025): Yanıt oranı %49,6, ortanca ilerlemesiz sağkalım 8,2 ay, ortanca genel sağkalım 17,5 ay.
ESMO 2026: Krascendo 1 ile ikinci kuşak dönemi
Divarasib (Roche), laboratuvar çalışmalarında sotorasib ve adagrasibe göre 5–20 kat daha güçlü ve daha seçici bulunan ikinci kuşak bir KRAS G12C inhibitörü. Faz 1 çalışmada akciğer kanserinde yanıt oranı %53,4, ortanca ilerlemesiz sağkalım 13,1 aydı. Krascendo 1, bir KRAS G12C inhibitörünün onaylı KRAS G12C inhibitörleriyle doğrudan karşılaştırıldığı ilk faz 3 çalışma.
Şekil 2 · Krascendo 1 çalışmasının tasarımı
Açık etiketli, randomize, küresel faz 3 çalışma (26 ülke, 151 merkez)
| Sonuç | Divarasib (167 hasta) | Sotorasib ya da adagrasib (171 hasta) | Fark |
|---|---|---|---|
| Ortanca ilerlemesiz sağkalım (bağımsız kurul) | 9,8 ay | 5,7 ay | HR 0,58 (%95 GA 0,44–0,76); p<0,0001 |
| 12. ayda ilerlemesiz hasta oranı | %43,9 | %24,0 | Yaklaşık 20 puan |
| Ortanca genel sağkalım | 17,7 ay | 12,0 ay | HR 0,56 (%95 GA 0,41–0,78); p=0,0005 |
| 12. ayda hayatta olan hasta oranı | %67,1 | %49,2 | Yaklaşık 18 puan |
| Doğrulanmış yanıt oranı | %58,4 | %32,3 | Yaklaşık 26 puan |
| Ortanca yanıt süresi | 11,9 ay | 6,9 ay | – |
| 3. derece ve üzeri tedaviye bağlı yan etki | %24,6 | %34,5 | Divarasibde daha az |
| Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma | %4,8 | %11,7 | Divarasibde daha az |
| Ortanca tedavi süresi | 11,3 ay | 5,0 ay | – |
Kontrol kolunda 156 hasta sotorasib, 15 hasta adagrasib aldı. Ortanca izlem 14,3 ay. GA: güven aralığı. Tedaviye bağlı yaşam kaybı iki kolda da görülmedi.
Krascendo 1: divarasib, ilk kuşak ilaçlara karşı
Ortanca ilerlemesiz ve genel sağkalım (ay). Renkli çubuk divarasib, gri çubuk sotorasib ya da adagrasib.
İlerlemesiz sağkalım HR 0,58 (p<0,0001); genel sağkalım HR 0,56 (p=0,0005). Ortanca izlem 14,3 ay.
Şekil 3 · Krascendo 1'de 12. ayda her 100 hastadan kaçı hayatta?
Yuvarlanmış değerler (%67,1 ve %49,2)
Krascendo 1: yanıt ve yan etkiler
Hasta oranı (%). Renkli çubuk divarasib, gri çubuk sotorasib ya da adagrasib; kırmızı çubuk yan etki.
Divarasib ortanca 11,3 ay, kontrol ilaçları 5,0 ay kullanıldı.
Dikkat çekici olan, divarasibin hem daha etkili hem de daha iyi tolere edilmesi: Hastalar divarasibi yaklaşık iki kat daha uzun süre almalarına rağmen ciddi yan etkiler ve tedaviyi bırakma daha az görüldü. En sık yan etkiler, bu ilaç grubunda beklendiği gibi sindirim sistemi yan etkileri ve karaciğer enzimlerinde yükselme oldu. Çalışmanın sınırlamaları: açık etiketli tasarım, kontrol kolunda adagrasib alan hasta sayısının az olması ve tedavi edilmemiş beyin metastazı olan hastaların çalışma dışında tutulması.
İlk basamağa taşınabilir mi?
KRAS G12C mutasyonlu akciğer kanseri hızlı seyredebiliyor ve hastaların önemli bir kısmı ikinci basamak tedaviye ulaşamıyor. Bu nedenle KRAS G12C inhibitörlerinin ilk basamakta immünoterapi ve/veya kemoterapiyle birlikte kullanılması araştırılıyor. Erken dönem sonuçlar umut verici; ancak henüz hiçbir faz 3 çalışmanın sonucu açıklanmadı ve ilk basamakta standart tedavi immünoterapi temelli tedavi olmaya devam ediyor (immünoterapide doğru planlama).
| Çalışma (faz) | Tedavi | Hasta grubu | Yanıt oranı | İlerlemesiz sağkalım |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (faz 2) | Adagrasib + pembrolizumab | PD-L1 %50 ve üzeri (54 hasta) | %59,3 | Ortanca 27,7 ay |
| CodeBreaK 101 (faz 1b) | Sotorasib + karboplatin-pemetreksed | İlk basamak (37 hasta) | %65 | Ortanca 10,8 ay |
| Olomorasib (faz 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + pembrolizumab + kemoterapi | İlk basamak (77 hasta) | %62 | Ortanca 11,6 ay |
| Olomorasib (faz 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + pembrolizumab | İlk basamak (85 hasta; %64'ü PD-L1 %50 ve üzeri) | Bildirilmedi | 18. ayda %55 ilerlemesiz |
| Krascendo 170 (faz 1b/2 · ASCO 2026) | Divarasib + pembrolizumab | İlerlemiş hastalık | %69,6 (doğrulanmamış) | Bildirilmedi |
Tek kollu çalışmalardır; birbirleriyle karşılaştırılamaz. KRAS G12C inhibitörü ile immünoterapi birlikte verildiğinde karaciğer yan etkileri artabiliyor; KRYSTAL-7'de tüm hastalarda 3–4. derece tedaviye bağlı yan etki oranı %68,4'tü.
İlk basamakta erken dönem sonuçlar
Tek kollu çalışmalarda objektif yanıt oranı (%).
Hasta grupları, PD-L1 dağılımı ve yanıt değerlendirme yöntemleri farklıdır. Farklı çalışmalar arasındaki karşılaştırma dolaylıdır; hasta grupları, önceki tedaviler ve izlem süreleri farklıdır.
- KRYSTAL-7: Adagrasib + pembrolizumab, pembrolizumab tek başına karşı (PD-L1 %50 ve üzeri).
- CodeBreaK 202: Sotorasib + karboplatin-pemetreksed, pembrolizumab + karboplatin-pemetreksed karşı (PD-L1 negatif; yaklaşık 750 hasta).
- SUNRAY-01: Olomorasib + pembrolizumab (PD-L1 %50 ve üzeri) ya da olomorasib + kemoimmünoterapi, plaseboya karşı; ilk sonuçlar 2027'nin ilk yarısında bekleniyor.
- Krascendo 2: Divarasib + pembrolizumab, kemoimmünoterapiye karşı.
Kolorektal kanser: neden tek başına yetmiyor?
Kolorektal kanserde KRAS G12C inhibitörleri tek başına verildiğinde yanıt oranı düşük kalıyor (sotorasibde yaklaşık %10, adagrasibde %20 civarı). Bunun nedeni, KRAS baskılandığında tümör hücrelerinin EGFR üzerinden sinyal yolunu yeniden açması. Bu yüzden kolorektal kanserde KRAS G12C inhibitörleri, EGFR antikorları (panitumumab ya da setuksimab) ile birlikte veriliyor (kolon ve rektum kanseri tedavisi).
| Çalışma | Tedavi / kontrol | Yanıt oranı | İlerlemesiz sağkalım | Genel sağkalım | Durum |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (faz 3) | Sotorasib 960 mg + panitumumab / trifluridin-tipirasil ya da regorafenib | %30,2 / %1,9 | 5,6 / 2,2 ay | HR 0,70 (anlamlı değil) | FDA onayı Ocak 2025 |
| KRYSTAL-1 (faz 2) | Adagrasib + setuksimab | %34–43 | Yaklaşık 7 ay | – | FDA hızlandırılmış onay Haziran 2024 |
| KRYSTAL-10 (faz 3) | Adagrasib + setuksimab / FOLFIRI ya da mFOLFOX6 (ikinci basamak) | %47 / %16 | 7,5 / 8,1 ay | 21,6 / 21,7 ay | Onay Eylül 2026'da geri çekildi |
CodeBreaK 300 kemoterapiye dirençli hastalarda, KRYSTAL-10 ise ikinci basamakta yapıldı; kontrol kolları farklı olduğu için sonuçlar doğrudan karşılaştırılamaz.
Kolorektal kanserde faz 3 çalışmalar
Ortanca ilerlemesiz sağkalım (ay). Deneysel kol renkli, kontrol kolu gri.
CodeBreaK 300 kemoterapiye dirençli, KRYSTAL-10 ikinci basamak hastalarda yapıldı. KRYSTAL-10'da fark anlamlı değildi ve onay geri çekildi. Farklı çalışmalar arasındaki karşılaştırma dolaylıdır; hasta grupları, önceki tedaviler ve izlem süreleri farklıdır.
KRYSTAL-10, yanıt oranının yüksek olmasının her zaman daha uzun yaşam anlamına gelmediğini gösteren önemli bir örnek: Adagrasib + setuksimab ile tümör küçülmesi üç kat daha sık görülürken, ilerlemesiz ve genel sağkalım ikinci basamak kemoterapiyle aynı kaldı. Kolorektal kanserde KRAS G12C hedefli tedavi bugün kemoterapiye dirençli hastalarda bir seçenek; ilk basamakta kemoterapiyle birlikte kullanımı araştırılıyor (kemoterapiye dirençli kolorektal kanserde Lonsurf + bevasizumab, FOLFIRI + bevasizumab).
Pankreas kanseri ve diğer tümörler
Pankreas kanserlerinin %90'ından fazlasında KRAS mutasyonu var, ancak bunların yalnızca %1–2'si G12C tipinde; en sık tip G12D. Daha önce tedavi görmüş KRAS G12C mutasyonlu pankreas kanserinde sotorasib ile yanıt oranı %21, adagrasib ile yaklaşık %33 bildirildi. Olomorasib, bu grupta FDA'dan "çığır açan tedavi" statüsü aldı. Asıl umut ise tüm RAS mutasyonlarını hedefleyen pan-RAS ilaçlarda: daraxonrasib, pankreas kanserinde faz 3 çalışmada sınanıyor (daraxonrasib ve direnç, pankreas kanserinde son gelişmeler). KRAS G12C mutasyonu safra yolu, ince bağırsak, apendiks ve over kanserleri gibi daha nadir tümörlerde de görülebiliyor; bu hastalarda KRAS G12C inhibitörlerine yanıtlar bildirildi, ancak tümörden bağımsız bir onay yok.
Direnç: neden etkisini kaybediyor?
KRAS G12C inhibitörlerine yanıt veren hastaların büyük çoğunluğunda hastalık bir noktada yeniden ilerliyor. Hastaların yaklaşık üçte birinde ise ilaç baştan etkisiz kalıyor (birincil direnç). Direnç mekanizmaları birkaç grupta toplanıyor (kanser hücreleri tedaviye nasıl direnç geliştirir):
- KRAS'ın kendisinde yeni değişiklikler: İlacın bağlandığı cebi bozan ikincil mutasyonlar (örneğin Y96D), KRAS G12C'nin çoğalması (amplifikasyon) ya da G12D, G12V gibi başka KRAS mutasyonlarının ortaya çıkması.
- Yan yolların açılması: MET ya da EGFR artışı, NRAS, BRAF, MAP2K1 mutasyonları, RET, ALK gibi füzyonlar.
- Doku tipinin değişmesi: Adenokarsinomun skuamöz hücreli karsinoma dönüşmesi.
- Olumsuz eş mutasyonlar: KEAP1 ve STK11 mutasyonları ile NRF2 yolunun aşırı aktivitesi, hem KRAS G12C inhibitörlerine hem immünoterapiye yanıtı azaltıyor.
Direnç sorununu aşmak için üç yol izleniyor: daha güçlü ikinci kuşak ilaçlar (divarasib, olomorasib), KRAS'ın açık konumunu hedefleyen ilaçlar (elironrasib) ve kombinasyonlar (SHP2, SOS1, FAK, EGFR ya da MEK inhibitörleriyle). Elironrasib, daha önce KRAS G12C inhibitörü almış 24 hastalık erken faz çalışmada %42 yanıt oranı ve 6,2 ay ortanca ilerlemesiz sağkalım sağladı; ilk kuşak ilaç almamış hastalar için FDA'dan "çığır açan tedavi" statüsü aldı.
2026 itibarıyla tedavi sırası
Şekil 4 · KRAS G12C mutasyonlu ilerlemiş akciğer kanserinde tedavi yolu (Ekim 2026)
Genel yol haritası; seçim hastaya ve erişime göre yapılır
Sotorasib (Lumykras) Türkiye'de ruhsatlı; Türk Onkoloji Grubu'nun gerçek yaşam çalışması, ilacın Türkiye'de hastalara ulaştığını gösteriyor. Ancak ruhsatlı yeni kanser ilaçlarının önemli bir bölümü SGK kapsamında değil ve pratikte ücretli ya da dava yoluyla temin edilebiliyor; sotorasibin geri ödeme durumu için hekiminize ve SGK'nın güncel listesine başvurmanız gerekiyor. Adagrasib (Krazati) Türkiye'de ruhsatlı değil ve rutin ithalat kanalı görünmüyor. Divarasib, olomorasib ve elironrasib henüz hiçbir ülkede onaylı değil; Çin'de onaylı fulzerasib, garsorasib ve glecirasib de Türkiye'de bulunmuyor. Bu ilaçlara erişimin yolu klinik çalışmalar. Ayrıntılar için FDA onaylı yeni kanser ilaçları Türkiye erişim haritası yazımıza bakabilirsiniz.
Hastalar ve yakınları için öneriler
- Moleküler test isteyin: Akciğer adenokarsinomu ve metastatik kolorektal kanser tanısı alan her hastada KRAS dahil kapsamlı moleküler test yapılmalı. KRAS G12C sonucu, EGFR, ALK ya da HER2 gibi diğer hedeflerle birlikte değerlendirilir (biyopsi).
- Eş mutasyonları sorun: STK11 ve KEAP1 sonuçları, tedavi seçimini ve beklenen yanıtı etkileyebilir.
- İmmünoterapiden hemen sonra dikkat: İmmünoterapiden kısa süre sonra KRAS G12C inhibitörüne başlanırsa karaciğer testlerinin yakın izlenmesi gerekir.
- İshali erken bildirin: İshal, bulantı ve karaciğer yan etkileri çoğunlukla doz ayarlamasıyla kontrol edilebilir.
- Klinik çalışmaları sorun: İlk basamak çalışmaları ve divarasib gibi yeni ilaçlarla yapılan çalışmalar, bugün bu ilaçlara erişimin tek yolu (faz 1 klinik araştırma nedir).
- Sigarayı bırakın ve hareketli kalın: Tanıdan sonra bile sigarayı bırakmak ve düzenli egzersiz, tedaviye uyumu ve yaşam kalitesini destekler (akciğer kanserinde egzersiz).
Akciğer kanserinin belirtileri ve evreleri için genel rehberimize, son yıllardaki onaylar için 2025'te akciğer kanserinde tedaviyi değiştiren FDA onayları yazımıza, diğer hedeflenebilir değişiklikler için ALK pozitif ve EGFR PACC mutasyonlu akciğer kanseri yazılarımıza bakabilirsiniz. Pankreas kanseri için pankreas kanseri rehberimiz ve kanda tümör DNA'sı ile izlem için ctDNA testi yazımız yararlı olabilir.
Sık sorulan sorular
- KRAS G12C mutasyonu nedir?
- KRAS genindeki bir değişiklik; proteinin 12. konumundaki glisin yerine sistein geçer ve protein büyüme sinyalini sürekli açık tutar. Akciğer adenokarsinomlarının yaklaşık %13'ünde, kolorektal kanserlerin %3–4'ünde ve pankreas kanserlerinin %1–2'sinde görülür. Bu mutasyonu hedefleyen tablet ilaçlar vardır.
- Sotorasib ve adagrasib ne kadar etkili?
- Daha önce tedavi görmüş akciğer kanserinde yanıt oranları %30–40, ortanca ilerlemesiz sağkalım 5,5–6,8 ay. Faz 3 çalışmalarda dosetaksele göre ilerlemesiz sağkalımı biraz uzattılar (5,6'ya karşı 4,5 ay ve 5,5'e karşı 3,8 ay), ancak genel sağkalım yararı gösterilemedi.
- Krascendo 1 çalışması ne gösterdi?
- ESMO 2026'da sunulan ve NEJM'de yayımlanan Krascendo 1'de divarasib, sotorasib ya da adagrasibe göre ortanca ilerlemesiz sağkalımı 5,7 aydan 9,8 aya (HR 0,58), ortanca genel sağkalımı 12,0 aydan 17,7 aya (HR 0,56) çıkardı. Ciddi yan etkiler daha az görüldü. Divarasib henüz onaylı değil.
- KRAS G12C inhibitörleri Türkiye'de kullanılabiliyor mu?
- Sotorasib Türkiye'de ruhsatlı; geri ödeme durumu hekimle birlikte değerlendirilmeli. Adagrasib ruhsatlı değil. Divarasib, olomorasib gibi yeni ilaçlara erişim yalnızca klinik çalışmalar aracılığıyla mümkün.
Sözlük
- KRAS
- Hücre büyümesini düzenleyen, açma-kapama düğmesi gibi çalışan bir protein ve onu kodlayan gen.
- G12C
- KRAS proteininin 12. konumundaki glisin yerine sistein geçmesi; ilaçların bağlanabildiği KRAS alt tipi.
- Kovalent inhibitör
- Hedef proteine kalıcı bağla tutunan ilaç.
- OFF / ON inhibitörü
- KRAS'ın kapalı (GDP bağlı) ya da açık (GTP bağlı) konumuna bağlanan ilaçlar.
- Pan-RAS inhibitörü
- Belirli bir mutasyonla sınırlı kalmadan farklı RAS mutasyonlarını hedefleyen ilaç; örneğin daraxonrasib.
- EGFR antikoru
- Kolorektal kanserde kullanılan panitumumab ve setuksimab gibi ilaçlar; KRAS G12C inhibitörlerinin etkisini artırmak için birlikte verilir.
- Hızlandırılmış onay
- FDA'nın erken verilere dayanarak verdiği, doğrulayıcı çalışma sonuçlarına bağlı koşullu onay.
- Eş mutasyon
- Aynı tümörde ana mutasyonla birlikte bulunan diğer genetik değişiklikler; örneğin STK11 ve KEAP1.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
KRAS G12C hikâyesi, temel bilimin klinik pratiği nasıl değiştirdiğinin güzel bir örneği; ama aynı zamanda ilk başarının her zaman büyük bir klinik kazanç anlamına gelmediğini de hatırlatıyor.
⚡ Neden önemli
Krascendo 1, KRAS G12C mutasyonlu akciğer kanserinde ilk kez bir hedefli ilacın genel sağkalımı uzattığını gösteren randomize faz 3 çalışma. Aynı hedefe yönelik iki ilacın doğrudan karşılaştırılması da onkolojide sık rastlanan bir durum değil.
✅ Güçlü yönler
Küresel, randomize tasarım; bağımsız kurul değerlendirmesi; aktif ve onaylı ilaçlarla karşılaştırma; hem etkinlikte hem yan etkilerde üstünlük ve NEJM yayını.
⚠️ Sınırlamalar
İlk kuşak ilaçlar genel sağkalımı dosetaksele göre uzatamadı; kolorektal kanserde KRYSTAL-10 negatif sonuçlandı. Krascendo 1 açık etiketli, kontrol kolunda adagrasib alan hasta sayısı az ve tedavi edilmemiş beyin metastazları kapsam dışı. İlk basamak faz 3 sonuçları henüz yok.
🩺 Pratikte
Tanıda KRAS ve eş mutasyonların test edilmesi şart. Bugün Türkiye'de ikinci basamakta sotorasib bir seçenek; divarasib onay alırsa standart değişebilir. Kolorektal kanserde KRAS G12C inhibitörü EGFR antikoruyla birlikte, kemoterapiye dirençli hastalarda düşünülmeli.
❓ Açık sorular
KRAS G12C inhibitörleri ilk basamağa taşınmalı mı? İmmünoterapiyle kombinasyon güvenli mi? KEAP1 ve STK11 mutasyonlu hastalarda en iyi tedavi ne? Açık konumu hedefleyen ve pan-RAS ilaçlar direnç sorununu çözecek mi?
Sonuç: KRAS G12C, "ilaçla hedeflenemez" olmaktan çıktı; ancak ilk kuşak ilaçların etkisi sınırlıydı. ESMO 2026'da Krascendo 1, ikinci kuşak divarasible yaşam süresinde anlamlı bir kazanç sağlanabileceğini gösterdi. Sıradaki büyük soru, bu ilaçların ilk basamakta yer alıp alamayacağı.
- Bu yazı Ekim 2026'da hazırlanmıştır.
- Veriler yayımlanmış faz 1–3 çalışmalardan, ESMO 2026 bildirilerine ilişkin haber ve şirket açıklamalarından ve FDA kararlarından derlenmiştir. Krascendo 1 makalesinin tam metnine erişilmemiştir; KRYSTAL-12'nin genel sağkalım verileri bu yazıda yer almamaktadır.
- Grafiklerin bir kısmı farklı çalışmaların sonuçlarını bir arada gösterir; bu grafiklerde karşılaştırma dolaylıdır. Her çalışmada deneysel kol renkli, kontrol kolu gri gösterilmiştir.
- Türkiye ruhsat ve geri ödeme bilgileri yazının hazırlandığı tarihe aittir ve değişebilir.
- Bu yazı genel bilgilendirme amaçlıdır; kişisel tıbbi tavsiye değildir. Şemalar metinden türetilmiştir ve yeni veri içermez. Akademi yorumu bize aittir.
Kaynaklar
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML ve ark. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F ve ark. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA ve ark. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ ve ark. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK ve ark. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, Ocak 2024. cancernetwork.com
- Sacher A ve ark. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F ve ark. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- Krascendo 1 sonuçlarının ayrıntıları. OncoDaily, 25 Ekim 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG ve ark. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, Ocak 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, Eylül 2026. curetoday.com
- Strickler JH ve ark. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM ve ark. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. Ekim 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, Mayıs 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O ve ark. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
