Estimări curente în mutația KRAS G12C: Sotorasibten Divarasibe și ESMO 2026
În acest articol
De la gena „imposibil de țintit cu medicamente” la tratamentul personalizat: 40 de ani de terapii țintite KRAS G12C și ESMO 2026
KRAS este una dintre genele cel mai frecvent modificate în cancer și timp de decenii a fost considerată „imposibil de țintit cu medicamente”. În 2021, aprobarea sotorasibului a infirmat această convingere; totuși, efectul inhibitorilor KRAS G12C din prima generație a rămas mai limitat decât se aștepta. Studiul Krascendo 1, prezentat în sesiunea prezidențială (Presidential Symposium) a ESMO 2026 și publicat în New England Journal of Medicine, este prima comparație directă care arată că divarasibul, din a doua generație, prelungește durata vieții față de medicamentele din prima generație. În această analiză prezentăm istoria terapiilor țintite KRAS G12C, rezultatele lor în cancerul pulmonar, colorectal și pancreatic, comparațiile directe și indirecte, precum și situația din Turcia. Rezultatele din cancerul pulmonar cu mutație EGFR și din cancerul pulmonar PD-L1 negativ prezentate la același congres, previzualizarea ESMO 2026 și WCLC 2026 au fost discutate în articole separate.
- La cine apare: mutația KRAS G12C apare în aproximativ 13% dintre adenocarcinoamele pulmonare (mai ales la persoane care au fumat), în 3–4% dintre cancerele colorectale și în 1–2% dintre cancerele pancreatice.
- Cancer pulmonar, linia a doua: sotorasibul (2021) și adagrasibul (2022) sunt aprobate. Comparativ cu docetaxelul, au prelungit ușor supraviețuirea fără progresie (5,6 față de 4,5 luni și 5,5 față de 3,8 luni), dar nu s-a demonstrat un beneficiu de supraviețuire globală.
- ESMO 2026 · Krascendo 1: divarasibul a prelungit, față de sotorasib sau adagrasib, supraviețuirea fără progresie (9,8 față de 5,7 luni; HR 0,58) și supraviețuirea globală (17,7 față de 12,0 luni; HR 0,56); efectele adverse severe au fost mai rare. Nu este încă aprobat.
- Cancer colorectal și pancreatic: în cancerul colorectal, inhibitorul KRAS G12C se administrează împreună cu un anticorp anti-EGFR; însă aprobarea adagrasib + cetuximab a fost retrasă în septembrie 2026, după eșecul studiului de confirmare. În cancerul pancreatic, ratele de răspuns sunt de 20–35%.
- Turcia: sotorasibul este autorizat; adagrasibul nu este autorizat. Accesul la medicamente noi precum divarasibul și olomorasibul este posibil doar prin studii clinice.
De ce este important acest subiect?
Genele RAS (KRAS, NRAS, HRAS) sunt mutate în aproximativ un sfert dintre cancerele umane. Proteina KRAS funcționează ca un „comutator pornit-oprit” care reglează creșterea celulelor. Mutația face ca acest comutator să rămână în poziția pornit, iar celula primește continuu semnal de creștere. Deoarece suprafața proteinei KRAS este netedă și nu are un buzunar evident de care să se poată atașa medicamentele, timp de mulți ani nu a putut fi dezvoltat niciun medicament care să o țintească.
Mutațiile KRAS au mai multe subtipuri: G12C, G12D, G12V, G13D și altele. În mutația G12C, glicina din poziția 12 a proteinei este înlocuită cu cisteină. Această cisteină a oferit un punct de ancorare de care medicamentele se pot lega permanent (covalent), iar primele medicamente KRAS eficiente au fost dezvoltate pentru acest subtip. În cancerul pulmonar, mutația KRAS G12C este asociată cu fumatul, iar o parte dintre pacienți au co-mutații precum STK11 sau KEAP1, care influențează nefavorabil răspunsul la tratament (legătura dintre fumat și cancer). Pentru decizia de tratament, testarea moleculară extinsă la diagnostic este obligatorie (secvențierea de nouă generație).
Figura 1 · Cum funcționează KRAS și unde se leagă medicamentele?
Schemă simplificată
Ce tratamente se folosesc astăzi în cancerul pulmonar cu mutație KRAS G12C?
În prima linie, tratamentul standard este imunoterapia sau chimioterapia + imunoterapia, în funcție de nivelul PD-L1. Când boala progresează după acest tratament, se pot folosi sotorasibul sau adagrasibul; ambele au prelungit ușor supraviețuirea fără progresie față de docetaxel. La ESMO 2026, divarasibul a prelungit durata vieții față de aceste două medicamente. Utilizarea inhibitorilor KRAS G12C în prima linie este investigată în studii de fază 3.
Cancerul pulmonar: ce au adus medicamentele din prima generație?
Sotorasibul și adagrasibul au fost aprobate inițial pe baza unor studii de fază 1/2 cu un singur braț, la pacienți tratați anterior cu chimioterapie și imunoterapie. Ulterior, ambele au fost comparate cu docetaxelul în studii randomizate de fază 3.
| Studiu | Tratament | Pacienți | Rată de răspuns | Supraviețuire mediană fără progresie | Supraviețuire globală mediană |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 100 (fază 2, 2021) | Sotorasib | 126 | 37,1% | 6,8 luni | 12,5 luni |
| KRYSTAL-1 (fază 2, 2022) | Adagrasib | 116 | 42,9% | 6,5 luni | 12,6 luni |
| CodeBreaK 200 (fază 3, 2022) | Sotorasib / docetaxel | 345 | 28,1% / 13,2% | 5,6 / 4,5 luni (HR 0,66) | 10,6 / 11,3 luni (fără diferență) |
| KRYSTAL-12 (fază 3, 2024–2025) | Adagrasib / docetaxel | 453 | 32% / 9% | 5,5 / 3,8 luni (HR 0,58) | Date nemature |
Un HR (hazard ratio, raport de risc) sub 1 este în favoarea brațului experimental. În CodeBreaK 200, o parte dintre pacienții din brațul cu docetaxel au trecut la sotorasib după progresie; acesta poate fi unul dintre motivele pentru care nu s-a observat o diferență de supraviețuire globală.
Rata de răspuns în cancerul pulmonar tratat anterior
Rata de răspuns obiectiv (%) în studii cu un singur braț.
Valorile pentru divarasib, fulzerasib și glecirasib provin din studii de fază timpurie sau din studii de înregistrare cu un singur braț. Comparațiile între studii diferite sunt indirecte; populațiile de pacienți, tratamentele anterioare și durata urmăririi diferă.
Fază 3: medicamentele din prima generație față de docetaxel
Supraviețuirea mediană fără progresie (luni). Brațul experimental colorat, brațul cu docetaxel gri.
CodeBreaK 200: HR 0,66; KRYSTAL-12: HR 0,58. În CodeBreaK 200 nu s-a observat o diferență de supraviețuire globală (10,6 față de 11,3 luni). Comparațiile între studii diferite sunt indirecte; populațiile de pacienți, tratamentele anterioare și durata urmăririi diferă.
Aceste rezultate au arătat două lucruri: inhibitorii KRAS G12C sunt mai eficienți decât docetaxelul și se pot administra sub formă de comprimate; însă efectul lor rămâne mult sub controlul de lungă durată obținut cu inhibitorii EGFR sau ALK. Supraviețuirea mediană fără progresie a rămas în jur de 6 luni. În decembrie 2023, FDA nu a acordat sotorasibului aprobarea completă, motivând că datele de supraviețuire fără progresie din CodeBreaK 200 nu pot fi interpretate în mod fiabil, și a solicitat un nou studiu de confirmare, care trebuie finalizat până în 2028; aprobarea accelerată rămâne valabilă. În acest proces, doza standard de sotorasib a fost stabilită la 960 mg.
Efecte adverse
Principalele efecte adverse ale medicamentelor din prima generație sunt diareea, greața, oboseala și creșterea enzimelor hepatice. Efectele adverse hepatice pot fi mai frecvente și mai severe mai ales la pacienții care încep sotorasibul la scurt timp după imunoterapie; de aceea, în primele luni de tratament, testele hepatice sunt monitorizate atent. În cazul adagrasibului este necesară și monitorizarea ritmului cardiac (prelungirea QT). S-a arătat că adagrasibul este eficient și în metastazele cerebrale; în KRYSTAL-12, la pacienții cu metastaze cerebrale, rata de răspuns la nivel cerebral a fost de 24% față de 11%.
Date din practica reală din Turcia
Într-un studiu al Grupului Turc de Oncologie care a inclus 41 de pacienți din 15 centre, cu sotorasib rata de răspuns a fost de 34,2%, supraviețuirea mediană fără progresie de 8,3 luni, iar supraviețuirea globală mediană de 15,8 luni; rata efectelor adverse de grad 3–4 a fost de 12,2%. Rezultatele sunt în concordanță cu studiile internaționale.
Inhibitorii KRAS G12C aprobați în China
În 2024–2025, trei noi inhibitori KRAS G12C au primit în China aprobare condiționată în cancerul pulmonar tratat anterior. În studiile cu un singur braț, ratele de răspuns au fost de aproximativ 50%; însă aceste medicamente nu au fost comparate direct cu cele din prima generație și nu sunt aprobate în afara Chinei.
- Fulzerasib (2024): primul inhibitor KRAS G12C din China. Rată de răspuns 49,1%, supraviețuire mediană fără progresie 9,7 luni.
- Garsorasib (2024–2025): aprobare condiționată la pacienții care au primit cel puțin un tratament sistemic.
- Glecirasib (mai 2025): rată de răspuns 49,6%, supraviețuire mediană fără progresie 8,2 luni, supraviețuire globală mediană 17,5 luni.
ESMO 2026: Krascendo 1 și era celei de-a doua generații
Divarasibul (Roche) este un inhibitor KRAS G12C din a doua generație, care în studiile de laborator s-a dovedit de 5–20 de ori mai puternic și mai selectiv decât sotorasibul și adagrasibul. În studiul de fază 1, în cancerul pulmonar, rata de răspuns a fost de 53,4%, iar supraviețuirea mediană fără progresie de 13,1 luni. Krascendo 1 este primul studiu de fază 3 în care un inhibitor KRAS G12C a fost comparat direct cu inhibitorii KRAS G12C aprobați.
Figura 2 · Designul studiului Krascendo 1
Studiu global de fază 3, randomizat, deschis (26 de țări, 151 de centre)
| Rezultat | Divarasib (167 de pacienți) | Sotorasib sau adagrasib (171 de pacienți) | Diferență |
|---|---|---|---|
| Supraviețuire mediană fără progresie (comisie independentă) | 9,8 luni | 5,7 luni | HR 0,58 (IÎ 95% 0,44–0,76); p<0,0001 |
| Proporția pacienților fără progresie la 12 luni | 43,9% | 24,0% | Aproximativ 20 de puncte |
| Supraviețuire globală mediană | 17,7 luni | 12,0 luni | HR 0,56 (IÎ 95% 0,41–0,78); p=0,0005 |
| Proporția pacienților în viață la 12 luni | 67,1% | 49,2% | Aproximativ 18 puncte |
| Rată de răspuns confirmat | 58,4% | 32,3% | Aproximativ 26 de puncte |
| Durata mediană a răspunsului | 11,9 luni | 6,9 luni | – |
| Efecte adverse legate de tratament de grad 3 sau mai mare | 24,6% | 34,5% | Mai rare cu divarasib |
| Întreruperea tratamentului din cauza efectelor adverse | 4,8% | 11,7% | Mai rară cu divarasib |
| Durata mediană a tratamentului | 11,3 luni | 5,0 luni | – |
În brațul de control, 156 de pacienți au primit sotorasib și 15 pacienți adagrasib. Urmărire mediană 14,3 luni. IÎ: interval de încredere. În niciunul dintre brațe nu s-a înregistrat pierderea vieții legată de tratament.
Krascendo 1: divarasib față de medicamentele din prima generație
Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală mediană (luni). Bara colorată: divarasib; bara gri: sotorasib sau adagrasib.
Supraviețuire fără progresie HR 0,58 (p<0,0001); supraviețuire globală HR 0,56 (p=0,0005). Urmărire mediană 14,3 luni.
Figura 3 · Câți din fiecare 100 de pacienți erau în viață la 12 luni în Krascendo 1?
Valori rotunjite (67,1% și 49,2%)
Krascendo 1: răspuns și efecte adverse
Proporția pacienților (%). Bara colorată: divarasib; bara gri: sotorasib sau adagrasib; bara roșie: efecte adverse.
Durata mediană a tratamentului a fost de 11,3 luni pentru divarasib și de 5,0 luni pentru medicamentele de control.
Remarcabil este faptul că divarasibul a fost atât mai eficient, cât și mai bine tolerat: deși pacienții au luat divarasib de aproximativ două ori mai mult timp, efectele adverse severe și întreruperile tratamentului au fost mai rare. Cele mai frecvente efecte adverse au fost, așa cum era de așteptat pentru această clasă de medicamente, cele digestive și creșterea enzimelor hepatice. Limitările studiului: designul deschis, numărul mic de pacienți care au primit adagrasib în brațul de control și excluderea pacienților cu metastaze cerebrale netratate.
Pot fi folosite în prima linie?
Cancerul pulmonar cu mutație KRAS G12C poate avea o evoluție rapidă, iar o parte importantă dintre pacienți nu ajung la tratamentul de linia a doua. De aceea, se investighează utilizarea inhibitorilor KRAS G12C în prima linie, împreună cu imunoterapia și/sau chimioterapia. Rezultatele timpurii sunt promițătoare; însă niciun studiu de fază 3 nu și-a anunțat încă rezultatele, iar în prima linie tratamentul standard rămâne cel bazat pe imunoterapie (planificarea corectă a imunoterapiei).
| Studiu (fază) | Tratament | Grup de pacienți | Rată de răspuns | Supraviețuire fără progresie |
|---|---|---|---|---|
| KRYSTAL-7 (fază 2) | Adagrasib + pembrolizumab | PD-L1 50% sau mai mult (54 de pacienți) | 59,3% | Mediană 27,7 luni |
| CodeBreaK 101 (fază 1b) | Sotorasib + carboplatină-pemetrexed | Prima linie (37 de pacienți) | 65% | Mediană 10,8 luni |
| Olomorasib (fază 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + pembrolizumab + chimioterapie | Prima linie (77 de pacienți) | 62% | Mediană 11,6 luni |
| Olomorasib (fază 1/2 · ESMO 2026) | Olomorasib + pembrolizumab | Prima linie (85 de pacienți; 64% cu PD-L1 50% sau mai mult) | Neraportată | 55% fără progresie la 18 luni |
| Krascendo 170 (fază 1b/2 · ASCO 2026) | Divarasib + pembrolizumab | Boală avansată | 69,6% (neconfirmat) | Neraportată |
Sunt studii cu un singur braț; nu pot fi comparate între ele. Când inhibitorul KRAS G12C este administrat împreună cu imunoterapia, efectele adverse hepatice pot crește; în KRYSTAL-7, rata efectelor adverse legate de tratament de grad 3–4 la toți pacienții a fost de 68,4%.
Rezultate timpurii în prima linie
Rata de răspuns obiectiv (%) în studii cu un singur braț.
Grupurile de pacienți, distribuția PD-L1 și metodele de evaluare a răspunsului diferă. Comparațiile între studii diferite sunt indirecte; populațiile de pacienți, tratamentele anterioare și durata urmăririi diferă.
- KRYSTAL-7: adagrasib + pembrolizumab față de pembrolizumab în monoterapie (PD-L1 50% sau mai mult).
- CodeBreaK 202: sotorasib + carboplatină-pemetrexed față de pembrolizumab + carboplatină-pemetrexed (PD-L1 negativ; aproximativ 750 de pacienți).
- SUNRAY-01: olomorasib + pembrolizumab (PD-L1 50% sau mai mult) sau olomorasib + chimioimunoterapie, față de placebo; primele rezultate sunt așteptate în prima jumătate a anului 2027.
- Krascendo 2: divarasib + pembrolizumab față de chimioimunoterapie.
Cancerul colorectal: de ce nu este suficientă monoterapia?
În cancerul colorectal, când inhibitorii KRAS G12C sunt administrați în monoterapie, rata de răspuns rămâne scăzută (aproximativ 10% cu sotorasib și în jur de 20% cu adagrasib). Motivul este că, atunci când KRAS este inhibat, celulele tumorale redeschid calea de semnalizare prin EGFR. De aceea, în cancerul colorectal inhibitorii KRAS G12C se administrează împreună cu anticorpi anti-EGFR (panitumumab sau cetuximab) (tratamentul cancerului de colon și rect).
| Studiu | Tratament / control | Rată de răspuns | Supraviețuire fără progresie | Supraviețuire globală | Statut |
|---|---|---|---|---|---|
| CodeBreaK 300 (fază 3) | Sotorasib 960 mg + panitumumab / trifluridină-tipiracil sau regorafenib | 30,2% / 1,9% | 5,6 / 2,2 luni | HR 0,70 (nesemnificativ) | Aprobare FDA ianuarie 2025 |
| KRYSTAL-1 (fază 2) | Adagrasib + cetuximab | 34–43% | Aproximativ 7 luni | – | Aprobare accelerată FDA iunie 2024 |
| KRYSTAL-10 (fază 3) | Adagrasib + cetuximab / FOLFIRI sau mFOLFOX6 (linia a doua) | 47% / 16% | 7,5 / 8,1 luni | 21,6 / 21,7 luni | Aprobare retrasă în septembrie 2026 |
CodeBreaK 300 a fost realizat la pacienți rezistenți la chimioterapie, iar KRYSTAL-10 în linia a doua; deoarece brațele de control diferă, rezultatele nu pot fi comparate direct.
Studii de fază 3 în cancerul colorectal
Supraviețuirea mediană fără progresie (luni). Brațul experimental colorat, brațul de control gri.
CodeBreaK 300 a fost realizat la pacienți rezistenți la chimioterapie, iar KRYSTAL-10 în linia a doua. În KRYSTAL-10 diferența nu a fost semnificativă, iar aprobarea a fost retrasă. Comparațiile între studii diferite sunt indirecte; populațiile de pacienți, tratamentele anterioare și durata urmăririi diferă.
KRYSTAL-10 este un exemplu important care arată că o rată de răspuns mai mare nu înseamnă întotdeauna o viață mai lungă: cu adagrasib + cetuximab, micșorarea tumorii a fost de trei ori mai frecventă, dar supraviețuirea fără progresie și cea globală au rămas la fel ca în cazul chimioterapiei de linia a doua. În cancerul colorectal, terapia țintită KRAS G12C este astăzi o opțiune la pacienții rezistenți la chimioterapie; utilizarea în prima linie, împreună cu chimioterapia, este în curs de investigare (Lonsurf + bevacizumab în cancerul colorectal rezistent la chimioterapie, FOLFIRI + bevacizumab).
Cancerul pancreatic și alte tumori
Peste 90% dintre cancerele pancreatice au o mutație KRAS, dar doar 1–2% dintre acestea sunt de tip G12C; cel mai frecvent tip este G12D. În cancerul pancreatic cu mutație KRAS G12C tratat anterior, au fost raportate rate de răspuns de 21% cu sotorasib și de aproximativ 33% cu adagrasib. Olomorasibul a primit de la FDA, în acest grup, statutul de „terapie inovatoare” (Breakthrough Therapy). Speranța principală se îndreaptă însă spre medicamentele pan-RAS, care țintesc toate mutațiile RAS: daraxonrasibul este testat într-un studiu de fază 3 în cancerul pancreatic (daraxonrasibul și rezistența, noutăți în cancerul pancreatic). Mutația KRAS G12C poate apărea și în tumori mai rare, precum cancerele căilor biliare, intestinului subțire, apendicelui și ovarului; la acești pacienți au fost raportate răspunsuri la inhibitorii KRAS G12C, dar nu există o aprobare independentă de tipul tumorii.
Rezistența: de ce își pierd efectul?
La marea majoritate a pacienților care răspund la inhibitorii KRAS G12C, boala progresează din nou la un moment dat. La aproximativ o treime dintre pacienți, medicamentul este ineficient de la început (rezistență primară). Mecanismele de rezistență se împart în câteva grupe (cum dezvoltă celulele canceroase rezistență la tratament):
- Modificări noi chiar în KRAS: mutații secundare care alterează buzunarul de legare a medicamentului (de exemplu Y96D), multiplicarea KRAS G12C (amplificare) sau apariția altor mutații KRAS, precum G12D sau G12V.
- Activarea căilor alternative: creșterea MET sau EGFR, mutații NRAS, BRAF, MAP2K1, fuziuni precum RET sau ALK.
- Schimbarea tipului de țesut: transformarea adenocarcinomului în carcinom cu celule scuamoase.
- Co-mutații nefavorabile: mutațiile KEAP1 și STK11, precum și activitatea excesivă a căii NRF2, reduc răspunsul atât la inhibitorii KRAS G12C, cât și la imunoterapie.
Pentru depășirea rezistenței sunt urmărite trei direcții: medicamente mai puternice din a doua generație (divarasib, olomorasib), medicamente care țintesc poziția pornit a KRAS (elironrasib) și combinații (cu inhibitori SHP2, SOS1, FAK, EGFR sau MEK). Într-un studiu de fază timpurie cu 24 de pacienți tratați anterior cu un inhibitor KRAS G12C, elironrasibul a obținut o rată de răspuns de 42% și o supraviețuire mediană fără progresie de 6,2 luni; a primit de la FDA statutul de „terapie inovatoare” (Breakthrough Therapy) pentru pacienții care nu au primit medicamente din prima generație.
Ordinea tratamentelor în 2026
Figura 4 · Parcursul tratamentului în cancerul pulmonar avansat cu mutație KRAS G12C (octombrie 2026)
Hartă generală; alegerea se face în funcție de pacient și de accesul la tratament
Sotorasibul (Lumykras) este autorizat în Turcia; studiul din practica reală al Grupului Turc de Oncologie arată că medicamentul ajunge la pacienții din Turcia. Totuși, o parte importantă dintre medicamentele oncologice noi autorizate nu sunt acoperite de SGK (Instituția de Securitate Socială din Turcia) și, în practică, pot fi obținute contra cost sau pe cale judiciară; pentru situația rambursării sotorasibului trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră și să consultați lista actualizată a SGK. Adagrasibul (Krazati) nu este autorizat în Turcia și nu pare să existe o cale de import de rutină. Divarasibul, olomorasibul și elironrasibul nu sunt încă aprobate în nicio țară; fulzerasibul, garsorasibul și glecirasibul, aprobate în China, nu sunt disponibile nici ele în Turcia. Calea de acces la aceste medicamente o reprezintă studiile clinice. Pentru detalii, puteți consulta articolul nostru harta accesului în Turcia la noile medicamente oncologice aprobate de FDA.
Recomandări pentru pacienți și aparținători
- Cereți testarea moleculară: la fiecare pacient diagnosticat cu adenocarcinom pulmonar sau cancer colorectal metastatic trebuie efectuată o testare moleculară extinsă, inclusiv KRAS. Rezultatul KRAS G12C se evaluează împreună cu alte ținte, precum EGFR, ALK sau HER2 (biopsia).
- Întrebați despre co-mutații: rezultatele STK11 și KEAP1 pot influența alegerea tratamentului și răspunsul așteptat.
- Atenție imediat după imunoterapie: dacă inhibitorul KRAS G12C se începe la scurt timp după imunoterapie, testele hepatice trebuie monitorizate atent.
- Raportați diareea din timp: diareea, greața și efectele adverse hepatice pot fi de cele mai multe ori controlate prin ajustarea dozei.
- Întrebați despre studiile clinice: studiile în prima linie și studiile cu medicamente noi precum divarasibul reprezintă astăzi singura cale de acces la aceste medicamente (ce este un studiu clinic de fază 1).
- Renunțați la fumat și rămâneți activi: chiar și după diagnostic, renunțarea la fumat și exercițiul fizic regulat susțin aderența la tratament și calitatea vieții (exercițiul fizic în cancerul pulmonar).
Pentru simptomele și stadiile cancerului pulmonar puteți consulta ghidul nostru general, pentru aprobările din ultimii ani articolul aprobările FDA care au schimbat tratamentul cancerului pulmonar în 2025, iar pentru alte modificări țintibile articolele despre cancerul pulmonar ALK pozitiv și cu mutație EGFR PACC. Pentru cancerul pancreatic vă poate fi util ghidul nostru despre cancerul pancreatic, iar pentru monitorizarea prin ADN tumoral din sânge, articolul despre testul ctDNA.
Întrebări frecvente
- Ce este mutația KRAS G12C?
- Este o modificare a genei KRAS: glicina din poziția 12 a proteinei este înlocuită cu cisteină, iar proteina menține semnalul de creștere permanent activ. Apare în aproximativ 13% dintre adenocarcinoamele pulmonare, în 3–4% dintre cancerele colorectale și în 1–2% dintre cancerele pancreatice. Există medicamente sub formă de comprimate care țintesc această mutație.
- Cât de eficiente sunt sotorasibul și adagrasibul?
- În cancerul pulmonar tratat anterior, ratele de răspuns sunt de 30–40%, iar supraviețuirea mediană fără progresie de 5,5–6,8 luni. În studiile de fază 3, au prelungit ușor supraviețuirea fără progresie față de docetaxel (5,6 față de 4,5 luni și 5,5 față de 3,8 luni), dar nu s-a demonstrat un beneficiu de supraviețuire globală.
- Ce a arătat studiul Krascendo 1?
- În Krascendo 1, prezentat la ESMO 2026 și publicat în NEJM, divarasibul a crescut, față de sotorasib sau adagrasib, supraviețuirea mediană fără progresie de la 5,7 la 9,8 luni (HR 0,58) și supraviețuirea globală mediană de la 12,0 la 17,7 luni (HR 0,56). Efectele adverse severe au fost mai rare. Divarasibul nu este încă aprobat.
- Pot fi folosiți inhibitorii KRAS G12C în Turcia?
- Sotorasibul este autorizat în Turcia; situația rambursării trebuie evaluată împreună cu medicul. Adagrasibul nu este autorizat. Accesul la medicamente noi precum divarasibul și olomorasibul este posibil doar prin studii clinice.
Glosar
- KRAS
- Proteină care reglează creșterea celulelor și funcționează ca un comutator pornit-oprit, precum și gena care o codifică.
- G12C
- Înlocuirea glicinei din poziția 12 a proteinei KRAS cu cisteină; subtipul KRAS de care se pot lega medicamentele.
- Inhibitor covalent
- Medicament care se atașează de proteina țintă printr-o legătură permanentă.
- Inhibitor OFF / ON
- Medicamente care se leagă de KRAS în poziția oprit (legat de GDP) sau pornit (legat de GTP).
- Inhibitor pan-RAS
- Medicament care țintește diferite mutații RAS, fără să se limiteze la o anumită mutație; de exemplu daraxonrasibul.
- Anticorp anti-EGFR
- Medicamente folosite în cancerul colorectal, precum panitumumab și cetuximab; se administrează împreună cu inhibitorii KRAS G12C pentru a le crește efectul.
- Aprobare accelerată
- Aprobare condiționată acordată de FDA pe baza datelor timpurii, care depinde de rezultatele unui studiu de confirmare.
- Co-mutație
- Alte modificări genetice prezente în aceeași tumoră împreună cu mutația principală; de exemplu STK11 și KEAP1.
Comentariul DROZDOGAN Akademi
Povestea KRAS G12C este un exemplu frumos al modului în care știința fundamentală schimbă practica clinică; dar ne amintește totodată că primul succes nu înseamnă întotdeauna un câștig clinic mare.
⚡ De ce este important
Krascendo 1 este primul studiu randomizat de fază 3 care arată că un medicament țintit prelungește supraviețuirea globală în cancerul pulmonar cu mutație KRAS G12C. Nici comparația directă a două medicamente îndreptate spre aceeași țintă nu este o situație frecventă în oncologie.
✅ Puncte forte
Design global, randomizat; evaluare de către o comisie independentă; comparație cu medicamente active și aprobate; superioritate atât în eficacitate, cât și în profilul de efecte adverse, și publicare în NEJM.
⚠️ Limitări
Medicamentele din prima generație nu au prelungit supraviețuirea globală față de docetaxel; în cancerul colorectal, KRYSTAL-10 a avut rezultat negativ. Krascendo 1 este un studiu deschis, numărul pacienților care au primit adagrasib în brațul de control este mic, iar metastazele cerebrale netratate au fost excluse. Rezultatele de fază 3 din prima linie nu sunt încă disponibile.
🩺 În practică
Testarea KRAS și a co-mutațiilor la diagnostic este obligatorie. Astăzi, în Turcia, sotorasibul este o opțiune în linia a doua; dacă divarasibul va fi aprobat, standardul se poate schimba. În cancerul colorectal, inhibitorul KRAS G12C, împreună cu un anticorp anti-EGFR, trebuie luat în considerare la pacienții rezistenți la chimioterapie.
❓ Întrebări deschise
Ar trebui ca inhibitorii KRAS G12C să fie folosiți în prima linie? Este sigură combinația cu imunoterapia? Care este cel mai bun tratament la pacienții cu mutații KEAP1 și STK11? Vor rezolva medicamentele care țintesc poziția pornit și cele pan-RAS problema rezistenței?
Concluzie: KRAS G12C nu mai este „imposibil de țintit cu medicamente”; însă efectul medicamentelor din prima generație a fost limitat. La ESMO 2026, Krascendo 1 a arătat că divarasibul, din a doua generație, poate aduce un câștig semnificativ de durată a vieții. Următoarea mare întrebare este dacă aceste medicamente își vor găsi locul în prima linie.
- Acest articol a fost redactat în octombrie 2026.
- Datele au fost compilate din studii de fază 1–3 publicate, din știri și comunicate ale companiilor privind comunicările de la ESMO 2026 și din deciziile FDA. Nu am avut acces la textul integral al articolului Krascendo 1; datele de supraviețuire globală din KRYSTAL-12 nu sunt incluse în acest articol.
- O parte dintre grafice prezintă împreună rezultatele unor studii diferite; în aceste grafice comparația este indirectă. În fiecare studiu, brațul experimental este colorat, iar brațul de control este gri.
- Informațiile privind autorizarea și rambursarea în Turcia sunt valabile la data redactării și se pot schimba.
- Acest articol are scop de informare generală; nu reprezintă un sfat medical personal. Schemele sunt derivate din text și nu conțin date noi. Comentariul Akademi ne aparține.
Surse
- Ostrem JM, Peters U, Sos ML et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013;503:548-51. doi:10.1038/nature12796
- Skoulidis F et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100). N Engl J Med 2021;384:2371-81. doi:10.1056/NEJMoa2103695
- Jänne PA et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation (KRYSTAL-1). N Engl J Med 2022;387:120-31. doi:10.1056/NEJMoa2204619
- de Langen AJ et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401:733-46. doi:10.1016/S0140-6736(23)00221-0
- Barlesi F, Mok TSK et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12). Lancet 2025. sciencedirect.com
- FDA issues complete response letter for sotorasib. CancerNetwork, ianuarie 2024. cancernetwork.com
- Sacher A et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-21. doi:10.1056/NEJMoa2303810
- Skoulidis F et al. Divarasib versus sotorasib or adagrasib in KRAS G12C–mutated NSCLC (Krascendo 1). ESMO Congress 2026, LBA5; N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605703
- Detaliile rezultatelor Krascendo 1. OncoDaily, 25 octombrie 2026. oncodaily.com
- Lilly. New data on olomorasib at ESMO 2026. investor.lilly.com
- Updated KRYSTAL-7 data: adagrasib plus pembrolizumab, first line. AJMC, 2025. ajmc.com
- CodeBreaK 101: first-line sotorasib plus carboplatin-pemetrexed. ILCN, 2024. ilcn.org
- Fakih MG et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-39. doi:10.1056/NEJMoa2308795
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA, ianuarie 2025. fda.gov
- FDA withdraws Krazati plus Erbitux approval in KRAS G12C-mutated colorectal cancer (KRYSTAL-10). CURE, septembrie 2026. curetoday.com
- Strickler JH et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med 2023;388:33-43. doi:10.1056/NEJMoa2208470
- Awad MM et al. Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93. doi:10.1056/NEJMoa2105281
- Revolution Medicines. Updated elironrasib data after prior KRAS G12C(OFF) inhibitor. Octombrie 2025. ir.revmed.com
- Glecirasib NMPA approval. Jacobio, mai 2025. jacobiopharma.com
- Fulzerasib NMPA approval. synapse.patsnap.com
- Akdoğan O et al. Multicenter real-world experience from the Turkish Oncology Group: sotorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC. Eurasian J Med Invest 2024;8(4):274-9. turkmedline.net
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
