Afami-Cel: Vielversprechende Behandlung des Synovialsarkoms mit einem lebenden Medikament

The Lancet veröffentlichte eine Untersuchung, der zufolge die gentechnisch entwickelte T-Zell-Therapie Afamitresgene Autoleucel (Afami-cel) bei stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem oder nicht operativ entfernbarem Synovialsarkom zu deutlichen und anhaltenden Ansprechraten führte.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA den auf Daten der SPEARHEAD-1-Studie beruhenden Zulassungsantrag für Afami-cel einer vorrangigen Prüfung unterzogen hat. Bei einer Zulassung wäre dies die erste neue Behandlungsmöglichkeit für das Synovialsarkom seit mehr als 10 Jahren.

In die hier beschriebene Phase-2-Studie wurden 52 Patienten mit metastasiertem oder nicht operativ entfernbarem Synovialsarkom (44 Patienten) beziehungsweise myxoidem Rundzellliposarkom (8 Patienten) aufgenommen und behandelt. Das mediane Alter betrug 41 Jahre. Die Patienten wiesen ein geeignetes HLA-A*02-Allel und eine MAGE-A4-Expression auf und hatten zuvor im Median 3 Therapielinien erhalten.

Nach der Lymphodepletion wurden 20 Patienten mit Afami-cel behandelt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis Afami-cel. Die mediane Dosis betrug 8,7 × 10⁹ transduzierte T-Zellen, und die mediane Transduktionseffizienz lag bei 61,5%.

Ergebnisse

• Die Gesamtansprechrate (GYO) betrug 37%; sämtliche Ansprechen waren partiell. Bei Patienten mit Synovialsarkom lag die Gesamtansprechrate bei 39% und bei Patienten mit myxoidem Rundzellliposarkom bei 25%.
• Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 4,9 Wochen. Die mediane Ansprechdauer lag beim Synovialsarkom bei 11,6 Monaten und beim myxoiden Rundzellliposarkom bei 4,2 Monaten.
• Nach einer medianen Nachbeobachtung von 32,6 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei allen Patienten 3,7 Monate, beim Synovialsarkom 3,8 Monate und beim myxoiden Rundzellliposarkom 2,4 Monate.
• Das mediane Gesamtüberleben der gesamten Patientengruppe lag bei 15,4 Monaten. Bei Patienten mit Synovialsarkom betrug es 16,9 Monate. Bei den ansprechenden Patienten war der Median noch nicht erreicht, bei den nicht ansprechenden lag er bei 10,9 Monaten.
• Bei allen Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TBYE) auf. Die häufigsten TBYE vom Grad 3 oder höher waren Zytopenien, insbesondere Lymphopenie (96%), Neutropenie (85%) und Leukopenie (81%).
• Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (SSS) vom Grad 1-2 trat bei 69% der Patienten auf. Ein Patient (2%) entwickelte ein SSS vom Grad 3. Es gab keine Fälle vom Grad 4 oder 5 und keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine einmalige Behandlung mit Afami-cel bei ansprechenden Patienten das Leben verlängern und gleichzeitig das Absetzen der Chemotherapie ermöglichen könnte. Die Veröffentlichung dieser Daten bestätigt weiter das Potenzial von Afami-cel, ungedeckte Bedürfnisse von Menschen mit diesen häufigen Erkrankungen zu erfüllen.

Als angestrebter Entscheidungstermin für den FDA-Zulassungsantrag zu Afami-cel wurde der 4. August 2024 festgelegt.

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Wie wirkt Afami-cel?

Bei der Afami-cel-Behandlung wird mithilfe eines Virus, eines lentiviralen Vektors, eine spezielle Struktur (TCR) in die T-Zellen des Patienten eingebracht. Diese Struktur kann sehr fest an einen bestimmten Abschnitt des Krebsproteins MAGE-A4 binden. Das HLA-A*02-Molekül unterstützt diese Bindung und löst so den Angriff der T-Zellen auf Krebszellen aus, die MAGE-A4 tragen. Nach der Afami-cel-Behandlung erkennen die T-Zellen die Krebszellen, greifen sie an und zerstören sie. Dabei setzen sie auch wichtige Abwehrmoleküle, sogenannte Zytokine, frei. Dieses Verfahren ist insbesondere bei Krebsarten wirksam, die große Mengen an MAGE-A4 aufweisen.

Für die T-Zell-Therapie Afami-cel liegen wichtige Ergebnisse vor, die insbesondere eine Wirksamkeit bei verschiedenen soliden, also von Geweben oder Organen ausgehenden Tumoren mit MAGE-A4-Antigen zeigen. MAGE-A4 ist ein Protein, das in verschiedenen soliden Tumoren exprimiert wird, darunter Melanome, nichtkleinzelliger Lungenkrebs (KHDAK), Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs sowie Eierstock-, Blasen- und gastroösophageale Krebserkrankungen. In gesunden Geweben ist seine Expression begrenzt. Der Wirkmechanismus von Afami-cel richtet sich gegen Proteine, die sich im Inneren der Zellen befinden und nur über T-Zell-Rezeptoren (TCR) erkannt werden können. Anders als bei CAR-T-Zell-Therapien werden deshalb weniger Nebenwirkungen an gesunden Zellen erwartet. Dies zeigt einen wichtigen Vorteil der TCR-Therapien bei der Behandlung solider Tumoren.

Gentechnisch entwickelte T-Zell-Therapien wie Afami-cel können wir als „lebende Medikamente“ bezeichnen. Dieser Begriff steht im Allgemeinen für Therapien mit lebenden Zellen, die im Labor genetisch verändert wurden, um Krankheiten zu behandeln. Solche Therapien sind ein innovativer Ansatz insbesondere zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs. Sie werden in der Regel aus den eigenen Zellen des Patienten gewonnen.

Worin unterscheiden sich Afami-cel und CAR-T-Zell-Therapien?

Die folgende Tabelle fasst die wesentlichen Unterschiede zwischen der CAR-T-Zell-Therapie und der TCR-Therapie, beispielsweise Afami-cel, zusammen: