Afami-Cel: Sinovyal Sarkomda Umut Vaat Eden Canlı İlaç Tedavisi
Afami-cel tedavisi, sinovyal sarkomlu hastaların %39'unda etkili bir yanıt sağlamış olup ve tedaviye yanıt veren hastalarda yanıtların ortanca süresi 11,6 ay olarak tespit edilmiştir.
The Lancet'te yayımlanan araştırmaya göre, daha önce ağır tedavi görmüş, metastatik veya cerrahi ile çıkarılamayan sinovyal sarkomlu hastalarda, genetik mühendisliği ile geliştirilmiş T hücresi tedavisi olan afamitresgene autoleucel (afami-cel), anlamlı ve uzun süreli yanıtlar üretmiştir.
Bu bulgular, SPEARHEAD-1 denemesinden elde edilen verilere dayanarak, afami-cel için biyolojik lisans başvurusunun ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından öncelikli inceleme altına alındığını göstermektedir. Tedavi onaylanırsa, sinovyal sarkom için 10 yıldan fazla bir süredir sunulan ilk yeni tedavi seçeneği olacak.
Sinovyal sarkom, genellikle eklem yakınlarından başlayan, özellikle de bacaklarda veya kollarda bulunan nadir tümörlerden biridir. Genellikle genç yetişkinlerde ve çocuklarda görülen bu kanser, yumuşak doku sarkomlarının bir alt grubudur ve eklem kapsüllerinin veya tendon çevresindeki sinovyal dokudan kaynaklanır. Erken teşhis ve tedavi önemli olmasına rağmen, sinovyal sarkom agresif bir şekilde büyüyebilir ve metastaz yapabilir.
Yazımızın konsu olan faz 2 denemesi kapsamında, metastatik veya cerrahi ile çıkarılamayan sinovyal sarkom (44 hasta) veya miksoit yuvarlak hücreli liposarkom (8 hasta) olan 52 hasta kaydedilmiş ve tedavi edilmiştir. Hastaların ortanca yaşı 41 olup, uygun HLA-A*02 aleli ve MAGE-A4 ifadesine sahiptirler ve ortanca olarak daha önce 3 basamak tedavi almışlardır.
Lenfodeplesyon sonrası, 20 hastaya afami-cel tedavisi uygulanmıştır. Tüm hastalar tek doz afami-cel almıştır. Ortanca doz 8.7 × 10⁹ transdüse edilmiş T hücresi olup, ortanca transdüksiyon etkinliği %61,5'tir.
Sonuçlar
- Genel yanıt oranı (GYO) %37 olup, tüm yanıtlar kısmi yanıttır. Sinovyal sarkoma hastalarında GYO %39, miksoit yuvarlak hücreli liposarkom hastalarında ise %25'tir.
- Yanıta ulaşmanı ortanca süresi 4,9 haftadır. Sinovyal sarkoma hastalarında yanıtın ortanca süresi 11,6 ay, miksoit yuvarlak hücreli liposarkom hastalarında ise 4,2 aydır.
- 32,6 ay ortanca takip süresinde, tüm hastalarda ortanca ilerlemesiz sağkalım 3,7 ay, sinovyal sarkoma hastalarında 3,8 ay ve miksoit yuvarlak hücreli liposarkom hastalarında 2,4 aydır.
- Tüm hasta grubunda ortanca genel sağkalım 15,4 aydır. Sinovyal sarkom hastalarında bu süre 16,9 ay, yanıt verenlerde ise ulaşılamamış, yanıt vermeyenlerde ise 10,9 aydır.
- Tüm hastalar tedaviye bağlı yan etkiler (TBYE) yaşamıştır. Derece 3 veya daha yüksek TBYE'ler arasında en yaygın olanlar sitopeniler, özellikle lenfopeni (%96), nötropeni (%85) ve lökopeni (%81) olmuştur.
- Derece 1-2 sitokin salınım sendromu (SSS) hastaların %69'unda görülmüştür. Bir hastada (%2) derece 3 SSS meydana gelmiş ve derece 4 veya 5 SSS vakası olmamıştır. Tedaviye bağlı yaşam kaybı vakası bulunmamaktadır.
Sonuç olarak, afami-cel ile yapılan tek seferlik bir tedavinin, yanıt veren hastaların kemoterapiyi bırakmalarını sağlarken yaşamı uzatabileceğini öne sürmektedir. Bu verilerin yayımlanması, afami-cel'in bu sık görülen hastalıklarla tanışan insanların karşılanmamış ihtiyaçlarını giderme potansiyeline sahip olduğunu daha da doğrulamaktadır.
Afami-cel için FDA onayı başvurusunun hedef karar tarihi 4 Ağustos 2024 olarak belirlenmiştir.
*
Afami-cel Etki Mekanizması Nasıldır?
Afami-cel tedavisi, bir virüs aracılığıyla (lentiviral vektör) hastanın T hücrelerine özel bir yapı (TCR) ekler. Bu yapı, MAGE-A4 adlı kanser proteininin belirli bir bölgesine çok güçlü bir şekilde bağlanabilir. Bu bağlanma, HLA-A*02 molekülü tarafından desteklenir ve bu sayede, MAGE-A4 proteinini taşıyan kanser hücrelerine karşı T hücrelerinin saldırısını tetikler. Sonuç olarak, afami-cel tedavisi aldığında, T hücreleri kanser hücrelerini tanır, saldırır ve yok eder, bu sırada önemli savunma molekülleri (sitokinler) de salgılanır. Bu işlem, özellikle MAGE-A4 proteinini fazla miktarda taşıyan kanser türlerinde etkilidir.
Afami-cel, bir T hücresi tedavisi olarak, özellikle MAGE-A4 antijenini taşıyan çoklu solid (doku/organ kaynaklı) tümörlerde etkili olduğunu gösteren önemli bulgular sunmuştur. MAGE-A4, melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu, over, mesane ve gastroözofageal kanserler dahil olmak üzere çeşitli solid tümörlerde ifade edilen bir proteindir. Sağlıklı dokularda ise sınırlı ifade gösterir. Afami-cel'in etki mekanizması, hücrelerin içinde bulunan ve ancak T hücresi reseptörleri (TCR) aracılığıyla tanınabilen proteinlere yönelik olduğundan, CAR-T-hücre terapilerinin aksine, sağlıklı hücrelerde daha az yan etki oluşturması beklenir. Bu, TCR tedavilerinin, solid tümörlerin tedavisinde önemli bir avantaj sağladığını göstermektedir.
Afami-cel gibi mühendislik ile geliştirilmiş T hücresi tedavilerine "canlı ilaç" diyebiliriz. Bu terim, genellikle hastalıkları tedavi etmek için laboratuvar ortamında genetik olarak değiştirilmiş canlı hücrelerin kullanıldığı terapilere atıfta bulunur. Bu tür tedaviler, özellikle kanser gibi hastalıkların tedavisinde kullanılan bir yenilikçi yaklaşımdır ve genellikle hastanın kendi hücrelerinden elde edilir.
Afami-cel ve CAR T-hücre Tedavileri Farkları Nelerdir?
Aşağıdaki tablo, CAR T-hücre terapisi ile TCR terapisi (örneğin, Afami-cel) arasındaki temel farkları özetlemektedir:
| ÖZELLİK | CAR T-HÜCRE TERAPİSİ | TCR TERAPİSİ (Örneğin Afami-cel) |
| Tanım | Kanser hücrelerine karşı savaşmak için genetik olarak değiştirilmiş T hücrelerinin kullanıldığı bir tedavi, bu hücreler kanser hücrelerinin yüzeyindeki antijenleri tanır. | Hücre içi proteinlerden türetilen peptidleri tanıyabilen ve HLA molekülleri aracılığıyla hücre yüzeyine taşınan antijenlere yönelik T hücrelerinin kullanıldığı bir tedavi. |
| Hedef Molekül Türü | Yüzey antijenleri (proteinler) | Hücre içi peptidler (MAGE-A4 gibi kanser antijenleri) |
| Hedefin Yeri | Hücre yüzeyi | HLA molekülleri aracılığıyla hücre yüzeyine taşınan hücre içi proteinler |
| Antijen Tanıma Mekanizması | Sentetik kimerik antijen reseptörleri kullanarak doğrudan yüzey antijenlerini tanır | Doğal T hücre reseptörleri (TCR) aracılığıyla hücre içi peptidleri tanır |
| Hedef Hastalıklar | Özellikle hematolojik kanserler (örn. B hücreli lösemiler, lenfomalar) | Katı tümörler dahil çok çeşitli kanser türleri (örn. sinovyal sarkom, myxoid/round cell liposarcoma) |
| Kullanım Alanları | Başta kan kanserleri olmak üzere sınırlı solid tümörler | Hem kan kanserlerinde hem de geniş bir yelpazede solid tümörlerde |
1. D’Angelo SP, Araujo DM, Razak ARA, et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): An international, open-label, phase 2 trial. Lancet. Published online March 27, 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)00319-2
2. Adaptimmune announces U.S. FDA acceptance of biologics license application for afami-cel for the treatment of advanced synovial sarcoma with priority review. News release. Adaptimmune. Published January 31, 2024. Accessed April 2, 2024.
3. Results of Adaptimmune’s SPEARHEAD-1 trial with afami-cel in advanced sarcomas published in the Lancet. News release. Adaptimmune. March 27, 2024. Accessed April 2, 2024.
