Afami-cel: Sinovial sarkomada ümidverici canlı dərman müalicəsi

The Lancet jurnalında dərc olunmuş tədqiqata görə, daha əvvəl intensiv müalicə almış, metastatik və ya cərrahiyyə ilə çıxarıla bilməyən sinovial sarkomalı xəstələrdə gen mühəndisliyi ilə hazırlanmış T-hüceyrə müalicəsi afamitresgene autoleucel (afami-cel) nəzərəçarpan və uzunmüddətli cavablar yaradıb.

Bu tapıntılar SPEARHEAD-1 sınağının məlumatları əsasında afami-cel üçün bioloji lisenziya müraciətinin ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən prioritet baxışa götürüldüyünü göstərir. Müalicə təsdiqlənsə, sinovial sarkoma üçün 10 ildən artıq müddətdə təqdim olunan ilk yeni müalicə seçimi olacaq.

Yazımızın mövzusu olan 2-ci faza sınağına metastatik və ya cərrahiyyə ilə çıxarıla bilməyən sinovial sarkoma (44 xəstə) və ya miksoid yuvarlaq hüceyrəli liposarkoma (8 xəstə) olan 52 xəstə daxil edilərək müalicə olunub. Xəstələrin median yaşı 41 olub; onlar uyğun HLA-A*02 allelinə və MAGE-A4 ifadəsinə malik olublar, əvvəllər median 3 müalicə xətti alıblar.

Limfodeplesiyadan sonra 20 xəstəyə afami-cel müalicəsi tətbiq edilib. Bütün xəstələr afami-celin tək dozasını alıblar. Median doza 8,7 × 10⁹ transduksiya edilmiş T hüceyrəsi, median transduksiya effektivliyi isə 61,5% olub.

Nəticələr

• Ümumi cavab nisbəti (GYO) 37% olub və bütün cavablar qismən cavabdır. Sinovial sarkomalı xəstələrdə GYO 39%, miksoid yuvarlaq hüceyrəli liposarkomalı xəstələrdə isə 25% olub.
• Cavaba çatmağın median müddəti 4,9 həftədir. Sinovial sarkomalı xəstələrdə cavabın median müddəti 11,6 ay, miksoid yuvarlaq hüceyrəli liposarkomalı xəstələrdə isə 4,2 aydır.
• 32,6 aylıq median izləmə müddətində bütün xəstələrdə median irəliləməsiz sağqalım 3,7 ay, sinovial sarkomalı xəstələrdə 3,8 ay, miksoid yuvarlaq hüceyrəli liposarkomalı xəstələrdə isə 2,4 aydır.
• Bütün xəstə qrupunda median ümumi sağqalım 15,4 aydır. Sinovial sarkomalı xəstələrdə bu müddət 16,9 ay olub; cavab verənlərdə median müddətə çatılmayıb, cavab verməyənlərdə isə 10,9 ay olub.
• Bütün xəstələrdə müalicə ilə əlaqəli yan təsirlər (TBYE) yaranıb. 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli TBYE-lər arasında ən çox sitopeniyalar, xüsusilə limfopeniya (96%), neytropeniya (85%) və leykopeniya (81%) müşahidə olunub.
• 1-2-ci dərəcəli sitokin sərbəstləşməsi sindromu (SSS) xəstələrin 69%-ində görülüb. Bir xəstədə (2%) 3-cü dərəcəli SSS yaranıb; 4-cü və ya 5-ci dərəcəli SSS halı olmayıb. Müalicə ilə əlaqəli ölüm halı qeydə alınmayıb.

Nəticə olaraq, afami-cel ilə birdəfəlik müalicənin cavab verən xəstələrin kimyaterapiyanı dayandırmasına imkan yaradaraq ömrü uzada biləcəyi irəli sürülür. Bu məlumatların dərc olunması afami-celin bu geniş yayılmış xəstəliklərlə qarşılaşan insanların ödənilməmiş ehtiyaclarını qarşılamaq potensialını daha da təsdiqləyir.

Afami-cel üçün FDA təsdiqi müraciəti üzrə hədəf qərar tarixi 4 avqust 2024 olaraq müəyyənləşdirilib.

*

Afami-celin təsir mexanizmi necədir?

Afami-cel müalicəsi virus (lentiviral vektor) vasitəsilə xəstənin T hüceyrələrinə xüsusi struktur (TCR) əlavə edir. Bu struktur MAGE-A4 adlı xərçəng zülalının müəyyən nahiyəsinə çox güclü bağlana bilər. Bu bağlanma HLA-A*02 molekulu ilə dəstəklənir və MAGE-A4 zülalını daşıyan xərçəng hüceyrələrinə qarşı T hüceyrələrinin hücumunu başladır. Nəticədə afami-cel müalicəsi zamanı T hüceyrələri xərçəng hüceyrələrini tanıyır, onlara hücum edir və məhv edir; eyni vaxtda mühüm müdafiə molekulları (sitokinlər) da ifraz olunur. Bu proses xüsusilə MAGE-A4 zülalını çox miqdarda daşıyan xərçəng növlərində effektivdir.

Afami-cel T-hüceyrə müalicəsi kimi xüsusilə MAGE-A4 antigenini daşıyan çoxsaylı bərk (toxuma/orqan mənşəli) şişlərdə effektivliyini göstərən mühüm tapıntılar təqdim edib. MAGE-A4 melanoma, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK), baş və boynun yastı hüceyrəli karsinoması, yumurtalıq, sidik kisəsi və qastroezofageal xərçənglər də daxil olmaqla müxtəlif bərk şişlərdə ifadə olunan zülaldır. Sağlam toxumalarda isə məhdud ifadə olunur. Afami-celin təsir mexanizmi hüceyrələrin daxilində yerləşən və yalnız T-hüceyrə reseptorları (TCR) vasitəsilə tanına bilən zülallara yönəldiyindən CAR-T-hüceyrə terapiyalarından fərqli olaraq sağlam hüceyrələrdə daha az yan təsir yaratması gözlənilir. Bu, TCR müalicələrinin bərk şişlərin müalicəsində mühüm üstünlük verdiyini göstərir.

Afami-cel kimi mühəndislik yolu ilə hazırlanmış T-hüceyrə müalicələrinə "canlı dərman" deyə bilərik. Bu termin adətən xəstəliklərin müalicəsi üçün laboratoriyada genetik olaraq dəyişdirilmiş canlı hüceyrələrdən istifadə edilən terapiyaları bildirir. Bu müalicələr xüsusilə xərçəng kimi xəstəliklərin müalicəsində istifadə olunan yenilikçi yanaşmadır və adətən xəstənin öz hüceyrələrindən əldə edilir.

Afami-cel və CAR T-hüceyrə müalicələri arasında hansı fərqlər var?

Aşağıdakı cədvəl CAR T-hüceyrə terapiyası ilə TCR terapiyası (məsələn, Afami-cel) arasındakı əsas fərqləri ümumiləşdirir: