Das Philadelphia-Chromosom: ein 50-jähriger Weg zu zielgerichteten Krebsmedikamenten

Lehren aus der Geschichte für die Zukunft

Die Entstehung von Krebs und seine Behandlung haben einen wichtigen Wendepunkt erlebt, dessen Geschichte wir teilen.

Diese bahnbrechende Entdeckung erfolgte 1959 unter einem Mikroskop am Fox Chase Cancer Center, als Peter C. Nowell gemeinsam mit David A. Hungerford eine chronische myeloische Leukämie (KML) bei zwei Patienten untersuchten und dabei eine kleine Anomalie in den Chromosomen ihrer Blutzellen feststellten.

Diese Chromosomenanomalie sollte später als erste beständig mit Krebs in Verbindung gebrachte Chromosomenanomalie " Philadelphia-Chromosom" bekannt werden.

Hungerford war zum Zeitpunkt der Entdeckung ein junger wissenschaftlicher Mitarbeiter am Fox Chase und erhielt 1961 die Gelegenheit, an der University of Pennsylvania zu promovieren. Gemeinsam mit dem Pathologen Peter C. Nowell von der medizinischen Fakultät der Universität untersuchte Hungerford Leukämiezellen für seine Doktorarbeit über menschliche Chromosomen. Damals waren die Techniken zur Vorbereitung von Chromosomen für mikroskopische Untersuchungen noch primitiv. Frühere Forscher hatten in Zellen von KML-Patienten keine abnormen Chromosomen gefunden. Deshalb stellten Hungerford und Nowell ihre neuen Befunde 1960 vorsichtig im Journal of National Cancer Institute vor. Spätere Untersuchungen bestätigten diese wegweisende Beobachtung.

Der Originalartikel über die Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms wurde seit seiner Veröffentlichung 1960 insgesamt 1682 Mal zitiert.

Ein Teil des 22. Chromosoms und damit ein Teil des von ihm getragenen genetischen Codes schien zu fehlen. Mit dem Aufkommen der Chromosomenbänderungstechniken 1970 wurde nachgewiesen, dass es sich bei der Anomalie um einen Materialaustausch oder eine Translokation zwischen den Chromosomen 22 und 9 handelte (auf dem folgenden Foto zu sehen). Das ungewöhnlich verkürzte Chromosom wurde von Hungerford vom Fox Chase Cancer Center und Nowell von der University of Pennsylvania entdeckt und deshalb nach Philadelphia benannt, der Stadt, in der sich beide Einrichtungen befinden.

Die zukünftigen Auswirkungen dieser Entdeckung

Janet D. Rowley machte eine Reihe von Entdeckungen über zytogenetische (oder chromosomale) Veränderungen bei menschlichen Leukämien und Lymphomen. 1973 entdeckte sie bei KML eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 und identifizierte anschließend eine Reihe verbreiteter Translokationen bei anderen Leukämie- und Lymphomarten.

Eine Translokation ist der Vorgang, bei dem zwei Chromosomen Material austauschen, wenn beide brechen.

Für ihre bahnbrechenden Entdeckungen zu den genetischen Grundlagen von Krebs sollten Dr. Rowley und Nowell gemeinsam mit Dr. Alfred G. Knudson vom Fox Chase 1998 den Lasker-Preis erhalten.

Brian J. Druker, Nicholas B. Lydon und Charles L. Sawyers führten klinische Studien zu dem genetisch zielgerichteten Krebsmedikament imatinib (Gleevec) durch, das sich bei KML-Patienten als äußerst wirksam erwies. Diese Entwicklung ebnete den Weg für die spätere Herstellung bahnbrechender Krebsmedikamente.

Druker, Lydon und Sawyers erfassten den bekannten molekularen Defekt, der KML zugrunde liegt, formulierten die Idee, diese grundlegende Ursache der Krankheit zu beheben, entwickelten einen spezifischen Kinasehemmer und entwarfen nach dem Auftreten einer Arzneimittelresistenz einen Hemmer der zweiten Generation. Ihre Arbeit lieferte ein Modell, das weit über KML hinausreicht. Inzwischen befinden sich Hunderte von Medikamenten, die auf bestimmte Moleküle bei Krebs abzielen, in der Entwicklung, und Dutzende wurden zugelassen. Druker, Lydon und Sawyers ermöglichten eine erstaunlich erfolgreiche Behandlung von KML und ein neues Paradigma für die Krebstherapie. Für die Entwicklung molekular zielgerichteter Therapien gegen KML, die eine tödliche Krebserkrankung in einen beherrschbaren chronischen Zustand verwandelten, erhielten Druker, Lydon und Sawyers 2009 den Lasker-Preis.