Филадельфийская хромосома: 50-летний путь к таргетным противораковым препаратам

Уроки истории для будущего

Мы рассказываем о важнейшем поворотном моменте в понимании возникновения рака и его лечения и об истории этого открытия.

Это открытие, открывшее новые горизонты, произошло в 1959 году в Онкологическом центре Fox Chase, когда Питер К. Ноуэлл и Дэвид А. Хангерфорд у двух пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) обнаружили под микроскопом небольшую аномалию в хромосомах взятых у них клеток крови.

Позднее эта хромосомная аномалия стала известна как первая устойчивая хромосомная аномалия, связанная с раком, — «филадельфийская хромосома».

На момент открытия Хангерфорд был молодым научным сотрудником Fox Chase, а в 1961 году получил возможность защитить докторскую диссертацию в Пенсильванском университете. Совместно с патологом медицинского факультета университета Питером К. Ноуэллом он изучал лейкозные клетки для своей диссертации о хромосомах человека. В то время методы подготовки хромосом к микроскопическому исследованию ещё были примитивными. Предыдущие исследователи не обнаруживали аномальных хромосом в клетках пациентов с ХМЛ, поэтому Хангерфорд и Ноуэлл осторожно представили свои новые данные в Journal of National Cancer Institute в 1960 году. Последующие исследования подтвердили это эпохальное наблюдение.

Оригинальная статья об открытии филадельфийской хромосомы с момента публикации в 1960 году была процитирована 1682 раза.

Казалось, что часть 22-й хромосомы, а следовательно, и часть содержащегося в ней генетического кода отсутствует. С появлением методов окрашивания хромосомных полос в 1970 году было доказано, что аномалия представляет собой обмен материалом, или транслокацию, между хромосомами 22 и 9 (показано на фото ниже). Аномально укороченную хромосому открыли Хангерфорд из Онкологического центра Fox Chase и Ноуэлл из Пенсильванского университета. Её назвали филадельфийской хромосомой в честь города, где расположены оба учреждения.

Последствия этого открытия для будущего

Джанет Д. Роули сделала ряд открытий, касающихся цитогенетических, или хромосомных, изменений при лейкозах и лимфомах человека. В 1973 году она обнаружила транслокацию между хромосомами 9 и 22 при ХМЛ, а затем выявила ряд распространённых транслокаций при других видах лейкозов и лимфом.

Транслокация — это процесс, при котором две хромосомы обмениваются материалом после разрыва обеих.

За открытия, открывшие новые горизонты в понимании генетической основы рака, доктора Роули и Ноуэлл вместе с доктором Альфредом Г. Кнудсоном из Fox Chase разделили премию Ласкера в 1998 году.

Брайан Дж. Друкер, Николас Б. Лайдон и Чарльз L. Сойерс провели клинические исследования генетически таргетного противоракового препарата иматиниб (Gleevec), который оказался высокоэффективным у пациентов с ХМЛ. Это достижение проложило путь к созданию прорывных противораковых препаратов.

Друкер, Лайдон и Сойерс выявили известный молекулярный дефект, лежащий в основе ХМЛ, сформулировали идею устранения этой первопричины заболевания, создали специфический ингибитор киназы, а при развитии лекарственной устойчивости разработали ингибитор второго поколения. Их работа стала моделью, значение которой выходит далеко за пределы ХМЛ. Сейчас разрабатываются сотни препаратов против рака, направленных на определённые молекулы, и десятки уже одобрены. Друкер, Лайдон и Сойерс создали удивительно успешное лечение ХМЛ и новую парадигму лечения рака. В 2009 году они получили премию Ласкера за разработку молекулярно-таргетной терапии ХМЛ, превратившей смертельный рак в управляемое хроническое заболевание.