Erbliches Risiko für Eierstockkrebs: Neue genetische Erkenntnisse

Eierstockkrebs, besonders das hochgradige seröse epitheliale Ovarialkarzinom, gehört zu den häufigen und meist spät diagnostizierten Krebsarten bei Frauen. Dies begrenzt die Behandlungsmöglichkeiten und macht Früherkennung besonders wichtig. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle, doch fast die Hälfte des erblichen Risikos ist weiterhin ungeklärt. Einige beitragende genetische Veränderungen oder Mutationen sind also noch nicht vollständig identifiziert.

Dr. Deepak Subramanian und sein Team am Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne untersuchten diese unbekannten Risiken. Die Zeitschrift npj Genomic Medicine veröffentlichte diese Studie am 10. Januar 2025. Sie identifizierte neue möglicherweise mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs verbundene erbliche Gene.

Neue genetische Erkenntnisse

Die Forschenden analysierten die DNA von Patientinnen mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs, die BRCA1- und BRCA2-Mutationen nicht trugen . Frühere Untersuchungen deuteten darauf hin, dass bestimmte Genveränderungen erblich und krebsauslösend sein könnten. Um dies zu überprüfen und neue Kandidatengene zu finden , wurden die genetischen Analysen erweitert.

Die Forschenden bestätigten eine Rolle von PALB2 und ATM bei einigen erblichen Eierstockkrebsfällen. Außerdem entdeckten sie mit LLGL2 ein neues Gen, das das Risiko erhöhen könnte.

• PALB2 und ATM: Die bereits mit Brustkrebs verbundenen Gene spielen demnach auch beim Eierstockkrebsrisiko eine wichtige Rolle. Bei erkrankten PALB2-Mutationsträgerinnen wurde beobachtet, dass im Tumor beide Allele inaktiviert waren und dies Krebs verursachen könnte. Auch bei den meisten ATM-Mutationsträgerinnen waren beide Allele inaktiviert, jedoch nicht in jedem Fall. Deshalb wurde ATM als mäßiger Risikofaktor für Eierstockkrebs betrachtet.
• LLGL2: Besonders auffällig war, dass LLGL2 ein neuer erblicher Risikofaktor sein könnte. In sämtlichen Tumoren mit dieser Genmutation waren beide Allele inaktiviert. LLGL2 reguliert Zellteilung und Zellpolarität; deren Störung könnte Krebs verursachen.

Das folgende Venn-Diagramm zeigt die Einteilung genetischer Veränderungen bei hochgradigem serösem Eierstockkrebs in verschiedene Kategorien  im Überblick.

Kategorien des Diagramms

1. Wildtyp verloren oder inaktiviert (grüner Bereich)

   • PALB2, LLGL2, VSIG1, LTBP1 und ähnliche Gene haben in Tumoren ihre natürliche Wildtypform verloren oder wurden inaktiviert in dieser Kategorie.
   • Wahrscheinlich handelt es sich um Tumorsuppressorgene , deren Funktionsverlust die Krebsentstehung fördern könnte.

2. Variante verloren oder inaktiviert (violetter Bereich)

   • CPT1B, WRAP53, RASSF7, ANKRD18A und ähnliche Gene zeigen Verlust oder Inaktivierung mutierter Varianten in dieser Kategorie.
   • Ihre Mutationen können als möglicherweise krebsrelevante Veränderungen betrachtet werden.

3. Heterozygot oder unbestimmt (blauer Bereich)

   • ATM, FANCM, MAP6D1, STARD6, IFIT2 und ähnliche Gene befinden sich in heterozygotem oder unbestimmtem Status in dieser Kategorie.
   • Ihr Einfluss auf Krebs ist nicht eindeutig geklärt, könnte aber in bestimmten Situationen bestehen.

Schnittmengen mehrerer Kategorien

• Wildtypverlust/-inaktivierung und Variantenverlust/-inaktivierung (grün-violett)

  • LOXL2, GPALPP1, CDKL3, FAM216A und ähnliche Gene zeigen sowohl Wildtypverlust als auch Verlust einer mutierten Variante.

• Wildtypverlust/-inaktivierung und heterozygoter/unbestimmter Status (grün-blau)

  • ATM, FANCM, MAP6D1, SCYL3 und ähnliche Gene können sowohl Wildtypverlust als auch heterozygoten oder unklaren Status zeigen.

• Variantenverlust/-inaktivierung und heterozygoter/unbestimmter Status (violett-blau)

  • ERCC3, SORD, SSX3, IMPDH2 und ähnliche Gene können sowohl Variantenverlust als auch heterozygoten oder unbestimmten Status aufweisen.

• Dreifache Schnittmenge (Mitte)

  • BLM, SLC12A4, ZBTB45, ZCCHC4, RAD1 und ähnliche Gene gehören teilweise zu allen Kategorien und könnten über verschiedene Mechanismen zur Krebsentstehung beitragen.

Fazit und Ausblick

Die Studie brachte wichtige Fortschritte beim Verständnis der Genetik von Eierstockkrebs. Die Forschenden betonen, dass PALB2, ATM und LLGL2 mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs verbunden und für Früherkennung, Risikobeurteilung und künftige gezielte Behandlungen wichtig sein könnten.

Die Erkenntnisse werden die genetischen Grundlagen verständlicher machen und Diagnostik sowie Risikoklassifikation verbessern.

Die Identifikation dieser Gene kann neben besserer Diagnose auch die Entwicklung gezielter Behandlungsstrategien fördern. Insbesondere die Einordnung von LLGL2 als neuem Risikofaktor erfordert weitere Forschung. Ein besseres Funktionsverständnis könnte künftig die personalisierte Medizin unterstützen.