Over (Kadın Yumurtalık) Kanserinde Kalıtsal Risk – Yeni Genetik Keşifler

Over (kadın yumurtalık) kanseri, özellikle yüksek dereceli seröz epitelyal yumurtalık kanseri, kadınlarda sık görülen ve genelde ileri evrede teşhis edilen kanser türlerinden biridir. Bu da tedavi seçeneklerini sınırlandırır ve erken teşhisin önemini artırır. Genetik faktörlerin bu kanserin gelişiminde önemli bir rol oynadığı bilinse de, kalıtsal riskin neredeyse yarısı hala açıklanamamaktadır. Yani, bu kanserin gelişimine katkıda bulunan bazı genetik değişiklikler veya mutasyonlar henüz tam olarak tanımlanmamıştır.

Melbourne Peter MacCallum Kanser Merkezi'nden Dr. Deepak Subramanian ve ekibi, bu bilinmeyen genetik riskleri anlamak adına yeni bir araştırma gerçekleştirdi. npj Genomic Medicine dergisinde 10 Ocak 2025'te yayımlanan bu çalışma, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri ile ilişkili olabilecek yeni kalıtsal genleri tanımladı.

Yeni Genetik Keşifler

Araştırmacılar, BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu taşımayan yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri hastalarının DNA analizlerini gerçekleştirdi. Önceki çalışmalar, bazı gen değişimlerinin kalıtsal olabileceğini ve kansere neden olabileceğini öne sürmüştü. Bu çalışmada bilim insanları, bu iddiaları doğrulamak ve yeni aday genleri belirlemek için genetik analizleri genişletti.

Araştırmacılar, PALB2 ve ATM genlerinin bazı kalıtsal yumurtalık kanseri vakalarında rol oynadığını doğruladı. Ayrıca, LLGL2 adlı yeni bir genin de yumurtalık kanseri riskini artırabileceğini keşfettiler.

• PALB2 ve ATM: Daha önce meme kanseri ile ilişkili olduğu bilinen bu genlerin, yumurtalık kanseri riskinde de önemli rol oynadığı ortaya kondu. PALB2 mutasyonu taşıyan over kanserli hastalarda, tümörlerde iki alelin de inaktive olduğu ve bunun kansere neden olabileceği gözlemlendi. ATM geninde ise mutasyon taşıyan hastaların çoğunda iki alel de inaktive olmuştu, ancak bu her vakada gözlemlenmedi. Bu nedenle, ATM'nin yumurtalık kanseri için orta dereceli bir risk faktörü olduğu düşünüldü.
• LLGL2: Çalışmanın en dikkat çekici bulgularından biri, LLGL2 geninin yeni bir kalıtsal risk faktörü olabileceğiydi. Bu genin mutasyona uğramış olduğu tümörlerin tamamında her iki alelin de inaktive olduğu gözlemlendi. LLGL2'nin hücresel bölünme ve hücre polaritesini düzenleyen bir gen olduğu ve bu fonksiyonların bozulmasının kansere yol açabileceği düşünüldü.

Aşağıdaki Venn diyagramında yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri ile ilişkili genetik değişikliklerin farklı kategorilere göre sınıflandırılması anlatılmaktadır.

Diyagramdaki Kategoriler

1. Wildtype Lost or Inactivated (Yeşil Alan)

   • PALB2, LLGL2, VSIG1, LTBP1 gibi genler, tümörlerde doğal (wildtype) formunu kaybetmiş veya inaktive olmuş genlerdir.
   • Bu genler, muhtemelen tümör baskılayıcı genler olup, işlevlerinin kaybı kanser gelişimine katkı sağlayabilir.

2. Variant Lost or Inactivated (Mor Alan)

   • CPT1B, WRAP53, RASSF7, ANKRD18A gibi genler, mutasyon taşıyan varyantların kaybı veya inaktivasyonu görülen genlerdir.
   • Bu genlerdeki mutasyonlar, kanser gelişiminde rol oynayabilecek değişiklikler olarak değerlendirilebilir.

3. Heterozygous or Indeterminate (Mavi Alan)

   • ATM, FANCM, MAP6D1, STARD6, IFIT2 gibi genler, heterozigot veya belirlenemeyen statüde genlerdir.
   • Bu genlerin kanser üzerindeki etkisi net olarak belirlenememiştir, ancak bazı durumlarda etkili olabileceği düşünülmektedir.

Kesişim Alanları (Çoklu Kategorilerde Yer Alan Genler)

• Wildtype Lost or Inactivated & Variant Lost or Inactivated (Yeşil-Mor Kesiti)

  • LOXL2, GPALPP1, CDKL3, FAM216A gibi genler, hem wildtype kaybı hem de mutasyonlu varyant kaybı gösteren genlerdir.

• Wildtype Lost or Inactivated & Heterozygous or Indeterminate (Yeşil-Mavi Kesiti)

  • ATM, FANCM, MAP6D1, SCYL3 gibi genler, hem wildtype kaybı gösterebilir hem de heterozigot veya belirsiz statüde olabilir.

• Variant Lost or Inactivated & Heterozygous or Indeterminate (Mor-Mavi Kesiti)

  • ERCC3, SORD, SSX3, IMPDH2 gibi genler, hem varyant kaybı hem de heterozigot veya belirsiz statüde bulunabilir.

• Üçlü Kesişim (Orta Bölge)

  • BLM, SLC12A4, ZBTB45, ZCCHC4, RAD1 gibi genler, tüm kategorilere kısmen dahil olup, farklı mekanizmalarla kanser gelişimine katkıda bulunabilirler.

Sonuç ve Gelecek Perspektifleri

Bu çalışma, yumurtalık kanseri genetiği konusunda önemli bir ilerleme sağladı. Araştırmacılar, PALB2, ATM ve LLGL2 genlerinin yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseriyle ilişkili olabileceğini ve bunların erken teşhis, risk değerlendirmesi ve gelecekteki hedefe yönelik tedaviler için kritik olduğunu belirtiyor.

Bu yeni bilgiler, yumurtalık kanserinin genetik temelini daha iyi anlamamıza yardımcı olacak ve daha iyi tanı testleri ile kanser risk sınıflandırmasını iyileştirecektir.

Bu genlerin tanımlanması, sadece hastalar için daha iyi bir teşhis sağlamayacak, aynı zamanda hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirilmesine de katkı sunacaktır. Özellikle LLGL2'nin yeni bir kanser riski faktörü olarak tanımlanması, daha fazla araştırmayı gerektiriyor. Gelecekte bu genin fonksiyonlarını daha iyi anlamak, kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarına önemli katkılar sağlayabilir.