ERSTE THERAPIE gegen RET-Veränderungen bei Lungen- und Schilddrüsenkrebs von der FDA zugelassen: Selpercatinib

Am 8. Mai 2020 erteilte die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde (FDA) für Tumoren mit einer genetischen Veränderung von RET (Mutation oder Fusion) eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von nichtkleinzelligem Lungenkrebs, medullärem Schilddrüsenkrebs und weiteren Schilddrüsenkrebsarten. Für diese drei Tumorarten wurden Kapseln mit Selpercatinib (Retevmo) zugelassen. Selpercatinib ist die erste speziell für Krebspatienten mit RET-Genveränderungen zugelassene Therapie.

Fortschritte bei Therapien, die gezielt bestimmte Genveränderungen angreifen, welche Krebs auslösen und seine Ausbreitung verursachen – wir nennen sie zielgerichtete Krebsmedikamente – halten weiterhin rasch Einzug in die onkologische Praxis.

Die FDA-Zulassung für Selpercatinib umfasst die Behandlung folgender Krebserkrankungen:

• Fortgeschrittener RET-fusionspositiver nichtkleinzelliger Lungenkrebs (KHDAK),
• Fortgeschrittener RET-mutationspositiver medullärer Schilddrüsenkrebs bei Patienten ab 12 Jahren, die eine systemische Therapie benötigen, und
• Auf radioaktive Jodtherapie nicht ansprechender oder dafür ungeeigneter fortgeschrittener RET-fusionspositiver Schilddrüsenkrebs bei Patienten ab 12 Jahren mit positivem RET-Fusionsstatus und Bedarf an systemischer Therapie.

Selpercatinib ist ein Kinasehemmer: Es blockiert eine bestimmte Enzymart (Kinase) und hilft dadurch, das Wachstum von Krebszellen zu verhindern. Vor Behandlungsbeginn muss eine RET-Genveränderung durch einen Labortest nachgewiesen werden.

Das RET-Gen ist ein Protoonkogen und kodiert den als Tyrosinkinase an der Zelloberfläche wirkenden RET Rezeptor. Sowohl ein Funktionsverlust dieses Gens (etwa bei der Hirschsprung-Krankheit) als auch seine übermäßige/fehlerhafte Aktivierung (etwa bei Krebserkrankungen) führen zu verschiedenen Krankheiten.

Nachfolgend sind die Arten von RET-Genveränderungen und ihre Häufigkeit bei diesen 3 Krebsarten sowie anderen Krebserkrankungen dargestellt.

Die klinische Studie zur FDA-Zulassung von Selpercatinib (Retevmo): LIBRETTO-001

Die FDA erteilte die Zulassung für Retevmo auf Grundlage der Phase-I/II-Studie mit allen drei Tumorarten namens LIBRETTO-001. In dieser klinischen Studie erhielten die Patienten zweimal täglich Selpercatinib-Kapseln mit 160 mg, bis die Erkrankung fortschritt oder nicht akzeptable Nebenwirkungen auftraten. Das wichtigste Wirksamkeitsmaß, das den Anteil von Patienten mit einer bestimmten Tumorverkleinerung und die Ansprechdauer widerspiegelt, war die Gesamtansprechrate.

Die Wirksamkeit von Selpercatinib wurde nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie bei 105 erwachsenen Patienten mit RET-fusionspositivem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) beurteilt. Für diese 105 Patienten betrug die Gesamtansprechrate 64%. Bei 81% der Patienten mit Ansprechen hielt dieses mindestens 6 Monate an. Die Wirksamkeit wurde auch bei 39 zuvor unbehandelten Patienten mit RET-fusionspositivem KHDAK untersucht. Bei ihnen betrug die Gesamtansprechrate 84%. Bei 58% der Patienten mit Ansprechen hielt dieses mindestens sechs Monate an.

Bei medullärem Schilddrüsenkrebs (MTK) wurde die Wirksamkeit von Selpercatinib bei erwachsenen und pädiatrischen RET-mutierten Patienten ab 12 Jahren untersucht. In die Studie wurden mit Cabozantinib, Vandetanib oder beiden vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-mutiertem MTK aufgenommen, insgesamt 143 Patienten. Hinzu kamen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-mutiertem MTK, die noch kein Cabozantinib oder Vandetanib erhalten hatten. Bei den 55 vorbehandelten Patienten betrug die Gesamtansprechrate 69%. Bei 76% der Patienten mit Ansprechen hielt dieses mindestens 6 Monate an. Bei den 88 zuvor unbehandelten Patienten betrug die Gesamtansprechrate 73%. Unter den Patienten mit Ansprechen hielt dieses bei 61% mindestens 6 Monate an.

Bei RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs wurde die Wirksamkeit von Selpercatinib bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren untersucht. Aufgenommen wurden 19 Patienten mit RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs, der gegen radioaktive Jodtherapie (RAİ) resistent geworden war und bereits mit einer anderen systemischen Therapie behandelt worden war. Hinzu kamen 8 Patienten mit RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs ohne vorherige andere systemische Therapie, aber mit Resistenz gegen radioaktive Jodtherapie. Bei den 19 vorbehandelten Patienten betrug die Gesamtansprechrate 79%. Bei 87% der Patienten mit Ansprechen hielt dieses mindestens 6 Monate an. Abgesehen von RAİ unbehandelte 8 Patienten hatten eine Gesamtansprechrate von 100%. Unter den Patienten mit Ansprechen hielt dieses bei 75% mindestens 6 Monate an.

Die unter Selpercatinib am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind erhöhte Leberenzymwerte von Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhter Blutzucker, verringerte Zahl weißer Blutkörperchen, niedrigeres Albumin und Kalzium im Blut, Mundtrockenheit, Durchfall, erhöhtes Kreatinin (ein Maß für die Nierenfunktion), erhöhte alkalische Phosphatase (ein Enzym in Leber und Knochen), Bluthochdruck, Müdigkeit, Schwellungen am Körper oder an den Gliedmaßen, niedrige Blutplättchenzahl, erhöhtes Cholesterin, Hautausschlag, Verstopfung und verringertes Natrium im Blut.

Selpercatinib kann schwere Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität (Leberschädigung), Bluthochdruck, QT-Verlängerung im EKG (der Herzmuskel benötigt zwischen den Schlägen länger als normal, um sich wieder aufzuladen), Blutungen und allergische Reaktionen verursachen. Bei Hepatotoxizität muss die Selpercatinib-Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft beendet werden. Medikamente der Selpercatinib-Gruppe können die Wundheilung stark verzögern, weshalb ihre Anwendung vor und nach Operationen sorgfältig geplant werden muss.

Selpercatinib kann einem sich entwickelnden Fötus oder einem Neugeborenen schaden. Gesundheitsfachkräfte sollten Schwangere über dieses Risiko aufklären und sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Selpercatinib und eine Woche nach der letzten Dosis zu wirksamer Empfängnisverhütung raten. Außerdem sollten Frauen während der Einnahme von Selpercatinib nicht stillen.

Selpercatinib (Retevmo) wurde im FDA-Verfahren der „beschleunigten Zulassung“ zugelassen. Dieses ermöglicht die Zulassung von Medikamenten zur Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Erkrankungen, die in der Regel einen bedeutenden Vorteil gegenüber vorhandenen Therapien bieten. Zusätzlich hatte Retevmo den Orphan-Drug-Status erhalten, der Anreize zur Unterstützung und Förderung der Arzneimittelentwicklung bei seltenen Krankheiten bietet.

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