Immuntherapie bei operablem fortgeschrittenem Melanom – vor oder nach der Operation?

Melanom ist die aggressivste Hautkrebsart und zugleich jene Krebserkrankung, bei der Immuntherapien am wirksamsten sind. Nach den weltweiten Krebsstatistiken waren 2020 weltweit 4% der Hautkrebsfälle Melanome.

Melanome werden nach ihrem Stadium und bestimmten genetischen Merkmalen eingeteilt. Im Stadium 3 hat sich das Melanom in das Gewebe unter der Haut oder in Lymphknoten ausgebreitet, aber nicht in entfernte Organe. Die Standardbehandlung besteht aus einer Operation zur Entfernung des Tumors und der anschließenden Entfernung der Lymphknoten. Im Stadium 4 hat der Tumor in andere Körperregionen metastasiert , sich also dorthin ausgebreitet.

Ein neuer Begriff beim Melanom: periadjuvant

Bei Patienten mit operativ entfernbarem Melanom im Stadium 3 oder 4 könnte eine periadjuvante, also vor der Operation beginnende und danach fortgesetzte, Immuntherapie mit Pembrolizumab bessere Ergebnisse erzielen als eine ausschließlich adjuvante , also postoperative, Behandlung mit Pembrolizumab. Diese Ergebnisse wurden im New England Journal of Medicine am 2. März 2023 veröffentlicht.

Dieser neue Ansatz kombiniert eine neoadjuvante mit einer adjuvanten Immuntherapie.

Die Studie prüfte die Hypothese, dass eine Immuntherapie als postoperative adjuvante Behandlung bei Melanom im Stadium 3 oder 4 zwar nützlich ist, eine Anwendung vor der Operation jedoch mehr gegen den Tumor gerichtete T-Zellen aktivieren könnte.

Die Forscher beobachteten bei Patienten unter periadjuvanter Pembrolizumab-Therapie ein längeres ereignisfreies Überleben (EFS) als bei Patienten der adjuvanten Gruppe.

Die Studie SWOG S1801

An dieser offenen klinischen Phase-2-Studie nahmen 313 Patienten mit operativ entfernbarem Melanom im Stadium IIIB–IVC teil.

• Die zufällige Zuteilung erfolgte in zwei Gruppen: 154 Patienten erhielten 3 neoadjuvante, also präoperative, und 15 adjuvante Dosen Pembrolizumab oder
• 159 Patienten ausschließlich 18 adjuvante Dosen Pembrolizumab.

Bei einer Nachbeobachtung von 14,7 Monaten war das ereignisfreie Überleben in der periadjuvanten Gruppe signifikant länger (P = 0,004).

Die Rate des ereignisfreien Überlebens nach 2 Jahren betrug 72% in der periadjuvanten und 49% in der ausschließlich adjuvant behandelten Gruppe.

In sämtlichen Untergruppen fiel das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren zugunsten der periadjuvanten Therapie aus.

In der periadjuvanten Gruppe schlossen 50 Patienten alle adjuvanten Behandlungszyklen ab; bei keinem trat ein Rückfall auf. In der adjuvanten Gruppe schlossen 38 Patienten alle adjuvanten Behandlungszyklen ab; bei 4 von ihnen (11%) kam es zu einem Rückfall.

In beiden Behandlungsgruppen wurde die Mehrheit der Patienten operiert: 88% in der periadjuvanten und 95% in der ausschließlich adjuvanten Gruppe. In der periadjuvanten Gruppe erhielten 10 Patienten zum Zeitpunkt der Analyse noch neoadjuvantes Pembrolizumab.

Zu den Gründen, aus denen Patienten der periadjuvanten Gruppe nicht operiert wurden, gehörten ein Fortschreiten der Erkrankung bei 12 Patienten, der Widerruf der Studieneinwilligung bei 2 Patienten, Toxizität bei 1 Patienten und Begleiterkrankungen bei 1 Patienten. Außerdem lehnte ein Patient mit klinisch vollständigem Ansprechen die Operation ab. Nach einer Nachbeobachtung von 31,5 Monaten war dieser Patient weiterhin ereignisfrei am Leben.

In der ausschließlich adjuvanten Gruppe erfolgte bei 7 Patienten wegen Widerrufs der Einwilligung und bei 1 Patienten wegen Terminproblemen keine Operation.

In der periadjuvanten Gruppe wurden 19 schwere Nebenwirkungen vom Grad 3–4 der neoadjuvanten und 7 schwere Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie zugeschrieben. In der ausschließlich adjuvanten Gruppe wurden 11 schwere Nebenwirkungen der adjuvanten Behandlung zugeschrieben. In keiner der beiden Gruppen gab es einen auf Pembrolizumab zurückgeführten Todesfall.

Zusammenfassend zeigt diese Studie eine bessere Wirksamkeit von periadjuvantem gegenüber adjuvantem Pembrolizumab. Die Ergebnisse verdeutlichen den Nutzen einer Kombination aus neoadjuvanter und adjuvanter Immuntherapie bei operablem Melanom im Stadium 3 oder 4. Die Nebenwirkungen müssen jedoch ebenfalls berücksichtigt werden. Zudem zeigt die Studie, dass der Zeitpunkt der Immuntherapie die Behandlungsergebnisse wesentlich beeinflussen kann.