Leuprorelinacetat (Eligard): FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 25. Januar 2002)
• Handelsname: Eligard
• Wirkstoff: Leuprorelinacetat
• Anwendung: Subkutane (s.c.) Injektion
• Klasse: LHRH-Agonist (Agonist des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons)
• Kategorie: Hormoneller Wirkstoff
• Vertrieb in der Türkei: Recordati
• Zugelassene Krebserkrankungen:
  • Angewendet bei hormonempfindlichem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs zur Behandlung.

Was ist Eligard?

Eligard mit Leuprorelinacetat ist ein LHRH-Agonist zur Prostatakrebsbehandlung. Durch Unterdrückung der Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) senkt es den Testosteronspiegel und verlangsamt oder stoppt das Wachstum hormonempfindlicher Tumoren.

Was ist ein LHRH-Agonist?

LHRH-Agonisten stimulieren die Hypophyse und bewirken zunächst einen vorübergehenden Anstieg von LH und FSH. Bei längerfristiger Anwendung wird die Hypophyse jedoch unempfindlich, und die Produktion beider Hormone wird unterdrückt. Dadurch sinkt Testosteron auf Kastrationsniveau.

Wie wirkt das Medikament?

• Anfängliche Freisetzung von LH und FSH:
  • In den ersten Behandlungstagen wird die Hypophyse stimuliert, und LH- sowie FSH-Spiegel steigen vorübergehend.
  • Dies kann einen vorübergehenden Testosteronanstieg mit Tumor-Flare verursachen.
• Unterdrückung von LH und FSH:
  • Mit der Zeit wird die Hypophyse gegenüber LHRH unempfindlich, und die LH-/FSH-Produktion wird unterdrückt.
  • Dadurch sinkt die Testosteronproduktion und das Wachstum von Prostatakrebszellen wird gehemmt.
• Testosteron sinkt auf Kastrationsniveau:
  • Die Testosteronspiegel im Plasma erreichen meist innerhalb von 2-4 Wochen Kastrationsniveau.
  • So wird die Progression hormonabhängiger Tumoren verlangsamt oder gestoppt.

Geschichte der FDA-Zulassung

• 25. Januar 2002:
  • FDA-Zulassung zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs.
• 12. Oktober 2004:
  • Die FDA ließ die 22,5-mg-Formulierung von Eligard als Injektion alle drei Monate zu.
• 28. Juni 2006:
  • Die FDA ließ die 30-mg-Formulierung zur Anwendung alle vier Monate zu.
• 24. Dezember 2008:
  • Eligard erhielt die FDA-Zulassung als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie bei frühem Prostatakrebs.
• 15. November 2011:
  • Die FDA ließ es zur Behandlung von hormonempfindlichem metastasiertem Prostatakrebs zu.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei sind folgende Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutische Indikationen zugelassen:

Therapeutische Indikationen

• Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs, der für eine hormonelle Behandlung geeignet ist. 
• Kombination mit Strahlentherapie bei für eine hormonelle Behandlung geeignetem lokalisiertem Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs.

Wird Eligard erstattet?

Die türkische Sozialversicherung SGK erstattet Eligard in folgenden Situationen:

• Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs, der für eine hormonelle Behandlung geeignet ist. 
• Die SGK übernimmt die Kosten bei hormonell behandelbarem lokalisiertem Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs in Kombination mit Strahlentherapie.

Preis: Stand August 2025 beträgt der Apothekenverkaufspreis für ELIGARD 22,5 mg beziehungsweise 45mg, mit einer Spritze mit Pulver und einer mit Lösungsmittel zur Herstellung einer s.c. Injektionslösung, 7.283,94 ₺ /14423,51 ₺.

Welche Stellung hat Eligard in der TİTCK-Liste zulässiger Off-Label-Anwendungen ohne zusätzliche Genehmigung?

• Brustkrebs im Stadium IV: Geeignet zur Anwendung bei prämenopausalem Brustkrebs.
• Früher Brustkrebs: Geeignet zur Anwendung bei prämenopausalem Brustkrebs.
• Metastasiertes adenoid-zystisches Karzinom: Geeignet ab der 2. Linie bei androgenrezeptorpositiver metastasierter Erkrankung.

Resistenzmechanismen

Eligard wirkt als Agonist des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) und senkt Testosteron zur Prostatakrebsbehandlung. Bei manchen Menschen entwickelt sich jedoch mit der Zeit eine Resistenz. Die Mechanismen lassen sich folgendermaßen zusammenfassen:

• Überexpression des Androgenrezeptors (AR):
  • Prostatakrebszellen können den Androgenrezeptor (AR) überexprimieren und selbst bei niedrigen Testosteronspiegeln weiterwachsen.
• Verlust der Androgenabhängigkeit:
  • Manche Krebszellen aktivieren androgenunabhängige Proliferationswege und wachsen weiter. Dies kann zu kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) führen.
• Aktivierung alternativer Signalwege:
  • Wachstumsfördernde Signalwege wie RAS/RAF/MEK/ERK und PI3K/AKT/mTOR können die Resistenz gegen LHRH-Agonisten vermitteln.
• Testosteronsynthese aus extratumoralen Quellen:
  • Auch wenn die Testosteronproduktion in den Hoden unterdrückt ist, können Nebennieren und Tumormikroumgebung alternative Androgenquellen bereitstellen.
• Mutationen und Varianten des Androgenrezeptors:
  • Bestimmte AR-Mutationen können die Arzneimittelwirkung vermindern und weiteres Krebswachstum ermöglichen.
• Aktivierung des Glukokortikoidrezeptors:
  • Der aktivierte Glukokortikoidrezeptor kann die Funktion des Androgenrezeptors übernehmen und das Krebszellwachstum aufrechterhalten.

Diese Mechanismen erklären Resistenzen gegen LHRH-Agonisten und zeigen den Bedarf anderer Behandlungen wie Antiandrogenen oder Androgenrezeptorantagonisten neuerer Generationen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption
  • Eligard wird über den Mund nicht resorbiert.
  • Nach subkutaner (s.c.) Injektion gelangen etwa 90% der Dosis in den systemischen Kreislauf.
  • Die Bioverfügbarkeit ist sehr hoch, und die Resorption nach der Injektion erfolgt rasch.
• Verteilung
  • Die Verteilung von Leuprorelin ist nicht vollständig charakterisiert. 
  • Es wird über 28 Tage langsam freigesetzt.
  • Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 10-15 Tage nach der Injektion erreicht.
  • Die Plasmaproteinbindung liegt bei 45-50%.
• Metabolismus
  • Leuprorelin wird hauptsächlich durch Hydrolyse der C-terminalen Aminosäuren metabolisiert.
  • Es wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden (> 90%).
  • Die Eliminationshalbwertszeit beträgt normalerweise 3-4 Stunden.
  • Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die Halbwertszeit verlängern.
• Dosierungsintervall
  • 22,5 mg können alle 3 Monate s.c. injiziert werden.
  • Alternativ können alle 6 Monate 45 mg s.c. injiziert werden.

Behandlungsdauer und Dosierungsintervall müssen nach dem klinischen Zustand festgelegt werden.

Arzneimittelinteraktionen

Nach den vorliegenden Daten sind keine gut charakterisierten Wechselwirkungen mit Eligard (Leuprorelin) bekannt.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Tumor-Flare-Risiko zu Behandlungsbeginn:
  • Zu Beginn der Leuprorelintherapie kann die Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) vorübergehend steigen.
  • Dies kann bei manchen Menschen einen Tumor-Flare auslösen.
  • Besonders hoch ist das Risiko bei Harnleiterverlegung, Rückenmarkskompression oder schmerzhaften Knochenmetastasen.
  • Zur Vorbeugung sollte bei diesen Menschen mindestens 1 Woche vor Beginn mit Leuprolid eine antiandrogene Therapie begonnen werden, (beispielsweise mit Bicalutamid).
• Abnahme des Testosteronspiegels:
  • 2-4 Wochen nach Beginn der Leuprolidtherapie sinkt Testosteron auf Kastrationsniveau.
  • Daher werden regelmäßige Testosteronkontrollen empfohlen.
• Vorsicht bei Niereninsuffizienz:
  • Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte Leuprorelin vorsichtig angewendet werden.
  • Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Niereninsuffizienz verlängert sein.
• Risiko von Hitzewallungen:
  • Über das Risiko von Hitzewallungen (Hot Flashes) sollte aufgeklärt werden.
  • Zur Vorbeugung und/oder Behandlung können Clonidin (0,1-0,2 mg PO täglich), Megestrolacetat (20 mg PO zweimal täglich) oder Sojatabletten (1 Tablette PO dreimal täglich) erwogen werden.

Nebenwirkungen

• Hitzewallungen, Impotenz und Gynäkomastie:
  • Leuprorelin kann Hitzewallungen, vermindertes sexuelles Verlangen (Libidoverlust), erektile Dysfunktion (Impotenz) und Gynäkomastie verursachen.
  • Libidoverlust ist im Allgemeinen seltener.
• Tumor-Flare:
  • Er kann in den ersten 2 Behandlungswochen bei 20% auftreten.
  • Symptome: stärkere Knochenschmerzen, Harnverhalt mit erschwertem Wasserlassen und Rückenschmerzen durch Rückenmarkskompression.
  • Vorbeugung: Eine Vorbehandlung mit Antiandrogenen wie Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid ist möglich.
• Beschwerden an der Injektionsstelle:
  • Leuprorelin kann an der Injektionsstelle Schmerzen, Schwellung und Druckempfindlichkeit verursachen.
• Erhöhtes Serumcholesterin:
  • LDL- und Gesamtcholesterin können steigen.
  • Bei kardiovaskulärem Risiko werden regelmäßige Lipidkontrollen empfohlen.
• Übelkeit und Erbrechen:
  • Selten können Übelkeit und Erbrechen auftreten.
• Überempfindlichkeitsreaktionen:
  • Überempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Ausschlag oder Anaphylaxie wurden berichtet.
• Periphere Ödeme:
  • Durch Natriumretention können Schwellungen an Beinen und Händen entstehen.
• Muskelschwäche (Asthenie):
  • Müdigkeit, Kraftlosigkeit und Muskelschwäche können auftreten.