რა არის ლეუპრორელინის აცეტატი (Eligard)? FDA-ის ნებართვა, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი ნებართვა: 2002 წლის 25 იანვარი)
• სავაჭრო დასახელება: Eligard
• მოქმედი ნივთიერება: ლეუპრორელინის აცეტატი
• შეყვანის გზა: კანქვეშა (SK) ინექცია
• კლასი: LHRH აგონისტი (მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის აგონისტი)
• კატეგორია: ჰორმონული აგენტი
• დისტრიბუცია თურქეთში: Recordati
• კიბოს ტიპები, რომლებზეც დამტკიცებულია:
  • გამოიყენება ჰორმონული მკურნალობისადმი მგრძნობიარე მეტასტაზური ან ადგილობრივად შორსწასული პროსტატის კიბოს სამკურნალოდ.

რა არის Eligard?

Eligard, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ლეუპრორელინის აცეტატი, პროსტატის კიბოს სამკურნალო LHRH აგონისტია. ის მალუთეინიზებელი (LH) და ფოლიკულმასტიმულირებელი (FSH) ჰორმონების გამოყოფას თრგუნავს და ტესტოსტერონის დონეს ამცირებს. ამ მექანიზმით ჰორმონმგრძნობიარე სიმსივნეების ზრდას ანელებს ან აჩერებს.

რა არის LHRH აგონისტი?

LHRH აგონისტები ჰიპოფიზის სტიმულაციით თავდაპირველად LH-ისა და FSH-ის დროებით მატებას იწვევს. ხანგრძლივი გამოყენებისას კი ჰიპოფიზი მგრძნობელობას კარგავს და LH-ისა და FSH-ის წარმოება ითრგუნება. შედეგად ტესტოსტერონი კასტრაციულ დონემდე მცირდება.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• LH-ისა და FSH-ის გამოყოფის დაწყება:
  • მკურნალობის პირველ დღეებში ჰიპოფიზი სტიმულირდება და LH-ისა და FSH-ის დონე დროებით იზრდება.
  • ამან შეიძლება ტესტოსტერონის დროებითი მატება (სიმსივნის გამწვავება) გამოიწვიოს.
• LH-ისა და FSH-ის დათრგუნვა:
  • დროთა განმავლობაში ჰიპოფიზი LHRH-ისადმი მგრძნობელობას კარგავს და LH-FSH-ის წარმოება ითრგუნება.
  • შედეგად ტესტოსტერონის წარმოება მცირდება და პროსტატის კიბოს უჯრედების ზრდა ფერხდება.
• ტესტოსტერონის კასტრაციულ დონემდე დაქვეითება:
  • პლაზმაში ტესტოსტერონი ჩვეულებრივ 2-4 კვირაში კასტრაციულ დონემდე ეცემა.
  • ამით ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეების პროგრესირება ნელდება ან წყდება.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) ნებართვების ისტორია

• 2002 წლის 25 იანვარი:
  • FDA-მ დაამტკიცა შორსწასული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.
• 2004 წლის 12 ოქტომბერი:
  • FDA-მ დაამტკიცა Eligard-ის 22,5 mg ფორმულაცია სამ თვეში ერთხელ ინექციისთვის.
• 2006 წლის 28 ივნისი:
  • FDA-მ 30 mg ფორმულაცია ოთხ თვეში ერთხელ გამოსაყენებლად დაამტკიცა.
• 2008 წლის 24 დეკემბერი:
  • FDA-მ Eligard ადრეული პროსტატის კიბოს დროს რადიოთერაპიასთან კომბინირებულ ნეოადიუვანტურ მკურნალობად დაამტკიცა.
• 2011 წლის 15 ნოემბერი:
  • FDA-მ დაამტკიცა ჰორმონმგრძნობიარე მეტასტაზური პროსტატის კიბოს სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში Eligard-ის რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებებია:

თერაპიული ჩვენებები

• ჰორმონული ჩარევისთვის შესაფერისი შორსწასული პროსტატის კიბოს მკურნალობა. 
• ნაჩვენებია ჰორმონული ჩარევისთვის შესაფერისი, მაღალი რისკის ლოკალიზებული და ადგილობრივად შორსწასული პროსტატის კიბოს რადიოთერაპიასთან კომბინირებულ მკურნალობაში.

ანაზღაურდება თუ არა Eligard?

თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ Eligard-ის ანაზღაურებადი მკურნალობის შემთხვევებია:

• ჰორმონული ჩარევისთვის შესაფერისი შორსწასული პროსტატის კიბოს მკურნალობა. 
• ჰორმონული ჩარევისთვის შესაფერისი, მაღალი რისკის ლოკალიზებული და ადგილობრივად შორსწასული პროსტატის კიბოს რადიოთერაპიასთან კომბინირებულ მკურნალობას SGK ანაზღაურებს.

ფასი: 2025 წლის აგვისტოს მონაცემებით, ELIGARD 22,5 mg და 45mg საინექციო ხსნარისთვის s.c. ფხვნილის შემცველი შპრიცისა და გამხსნელის შპრიცის სააფთიაქო გასაყიდი ფასია 7283,94 ₺ /14423,51 ₺.

რა სტატუსი აქვს Eligard-ს TİTCK-ის დამატებითი ნებართვის გარეშე გამოსაყენებელი არარეგისტრირებული ჩვენებების სიაში?

• IV სტადიის ძუძუს კიბო: შესაფერისია პრემენოპაუზური ძუძუს კიბოს დროს.
• ადრეული ძუძუს კიბო: შესაფერისია პრემენოპაუზური ძუძუს კიბოს დროს.
• მეტასტაზური ადენოიდურ-კისტოზური კარცინომა: შესაფერისია ანდროგენის რეცეპტორ-დადებითი მეტასტაზური დაავადების დროს, 2. ხაზში და შემდეგ.

რეზისტენტობის მექანიზმი

Eligard მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის (LHRH) აგონისტია და ტესტოსტერონის დათრგუნვით პროსტატის კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. თუმცა ზოგ პაციენტში დროთა განმავლობაში წამლისადმი რეზისტენტობა ვითარდება. მექანიზმები ასე შეიძლება შეჯამდეს:

• ანდროგენის რეცეპტორის (AR) ჭარბი ექსპრესია:
  • პროსტატის კიბოს უჯრედებს ანდროგენის რეცეპტორების (AR) ჭარბი ექსპრესიით დაბალი ტესტოსტერონის პირობებშიც შეუძლია ზრდის გაგრძელება.
• ანდროგენზე დამოკიდებულების დაკარგვა:
  • ზოგი კიბოს უჯრედი ანდროგენისგან დამოუკიდებელი გამრავლების გზებს ააქტიურებს და ზრდას აგრძელებს, რამაც შეიძლება კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოს (KDPK) განვითარება გამოიწვიოს.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების აქტივაცია:
  • უჯრედის ზრდის ხელშემწყობი RAS/RAF/MEK/ERK და PI3K/AKT/mTOR გზების აქტივაციამ შეიძლება კიბოს უჯრედებს LHRH აგონისტებისადმი რეზისტენტობა შესძინოს.
• ტესტოსტერონის სინთეზი სიმსივნის გარეთ არსებული წყაროებიდან:
  • სათესლეებში ტესტოსტერონის დათრგუნვის მიუხედავად, თირკმელზედა ჯირკვლებმა და სიმსივნის მიკროგარემომ ანდროგენების ალტერნატიული წყაროები შეიძლება უზრუნველყოს.
• ანდროგენის რეცეპტორის მუტაციები და ვარიანტები:
  • AR-ის ზოგმა მუტაციამ შეიძლება წამლის ეფექტიანობა შეამციროს და კიბოს ზრდის გაგრძელება განაპირობოს.
• გლუკოკორტიკოიდული რეცეპტორის აქტივაცია:
  • გლუკოკორტიკოიდული რეცეპტორის აქტივაციამ შეიძლება ანდროგენის რეცეპტორი ჩაანაცვლოს და კიბოს უჯრედების ზრდა შეინარჩუნოს.

ეს მექანიზმები ხსნის LHRH აგონისტებისადმი რეზისტენტობას და ალტერნატიული მიდგომების (ანტიანდროგენების, მეორე თაობის ანდროგენის რეცეპტორის ანტაგონისტების და სხვ.) საჭიროებას აჩვენებს.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

• შეწოვა
  • Eligard პერორალურად არ შეიწოვება.
  • კანქვეშა (SK) ინექციის შემდეგ დოზის დაახლოებით 90% სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება.
  • ბიოშეღწევადობა ძალიან მაღალია და ინექციის შემდეგ სწრაფად შეიწოვება.
• განაწილება
  • ლეუპრორელინის განაწილება სრულად დახასიათებული არ არის. 
  • ნელა გამოიყოფა 28 დღის განმავლობაში.
  • პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Cmax) ინექციიდან 10-15 დღეში აღწევს.
  • პლაზმის ცილებთან შეკავშირება 45-50%-ია.
• მეტაბოლიზმი
  • ლეუპრორელინი ძირითადად C-ტერმინალური ამინომჟავების ჰიდროლიზით მეტაბოლიზდება.
  • დიდი ნაწილი შარდით (> 90%) უცვლელად გამოიყოფა.
  • ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი ჩვეულებრივ 3-4 საათია.
  • თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას ნახევარდაშლის პერიოდი შეიძლება გახანგრძლივდეს.
• დოზებს შორის ინტერვალი
  • შეიძლება ყოველ 3 თვეში 22,5 mg SC ინექცია გაკეთდეს.
  • ალტერნატიულად, 45 mg SC ინექცია ყოველ 6 თვეში კეთდება.

მკურნალობის ხანგრძლივობა და დოზირების ინტერვალი პაციენტის კლინიკური მდგომარეობით უნდა განისაზღვროს.

წამლებთან ურთიერთქმედება

არსებული მონაცემებით Eligard-ის (ლეუპრორელინის) კარგად განსაზღვრული წამლისმიერი ურთიერთქმედება ცნობილი არ არის.

გასათვალისწინებელი საკითხები

• მკურნალობის დასაწყისში სიმსივნის გამწვავების რისკი:
  • ლეუპრორელინის დაწყებისას მალუთეინიზებელი (LH) და ფოლიკულმასტიმულირებელი (FSH) ჰორმონების გამოყოფა დროებით შეიძლება გაიზარდოს.
  • ამან ზოგ პაციენტში სიმსივნის გამწვავება (tumor flare) შეიძლება გამოიწვიოს.
  • რისკი განსაკუთრებით მაღალია შარდსაწვეთის დახშობის, ზურგის ტვინის კომპრესიის ან მტკივნეული ძვლოვანი მეტასტაზების დროს.
  • ასეთ პაციენტებში გამწვავების თავიდან ასაცილებლად ლეუპროლიდის დაწყებამდე სულ მცირე 1 კვირით ადრე ანტიანდროგენული მკურნალობა (მაგალითად ბიკალუტამიდი) უნდა დაიწყოს.
• ტესტოსტერონის დონის შემცირება:
  • ლეუპროლიდის დაწყებიდან 2-4 კვირაში ტესტოსტერონი კასტრაციულ დონემდე მცირდება.
  • ამიტომ რეკომენდებულია ტესტოსტერონის რეგულარული კონტროლი.
• სიფრთხილით გამოყენება თირკმლის უკმარისობისას:
  • თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ლეუპრორელინი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ.
  • თირკმლის უკმარისობისას ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი შეიძლება გახანგრძლივდეს.
• ალების რისკი:
  • პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული ალების (hot flashes) რისკზე.
  • პრევენციისა და/ან მკურნალობისთვის შეიძლება განიხილონ კლონიდინი (0,1-0,2 mg PO ყოველდღიურად), მეგესტროლის აცეტატი (20 mg PO დღეში ორჯერ) ან სოიის ტაბლეტები (1 ტაბლეტი PO დღეში სამჯერ).

გვერდითი ეფექტები

• ალები, იმპოტენცია და გინეკომასტია:
  • ლეუპრორელინის გამოყენებისას შეიძლება გამოვლინდეს ალები (hot flashes), სქესობრივი სურვილის შემცირება (ლიბიდოს დაკარგვა), ერექციული დისფუნქცია (იმპოტენცია) და გინეკომასტია.
  • ლიბიდოს დაკარგვა, როგორც წესი, ნაკლებად ხშირია.
• სიმსივნის გამწვავება (Tumor Flare):
  • მკურნალობის პირველ 2 კვირაში შეიძლება პაციენტთა 20%-ში გამოვლინდეს.
  • ნიშნებია: ძვლის ტკივილის გაძლიერება, შარდის შეკავება (შარდვის გაძნელება), ზურგის ტვინის კომპრესიასთან დაკავშირებული ზურგის ტკივილი.
  • პრევენცია: მკურნალობამდე შეიძლება ჩატარდეს წინასწარი თერაპია ანტიანდროგენებით, მაგალითად ფლუტამიდით, ბიკალუტამიდით ან ნილუტამიდით.
• დისკომფორტი ინექციის ადგილას:
  • ლეუპრორელინმა ინექციის ადგილას შეიძლება ტკივილი, შეშუპება და მგრძნობელობა გამოიწვიოს.
• შრატში ქოლესტერინის მატება:
  • შეიძლება LDL და საერთო ქოლესტერინი გაიზარდოს.
  • გულ-სისხლძარღვთა რისკის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია ლიპიდების რეგულარული კონტროლი.
• გულისრევა და ღებინება:
  • იშვიათად შეიძლება გულისრევა და ღებინება გამოვლინდეს.
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები:
  • აღწერილია ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის ქავილი, გამონაყარი და ანაფილაქსიური რეაქცია.
• პერიფერიული შეშუპება:
  • ნატრიუმის შეკავების გამო შეიძლება ფეხები და ხელები შეშუპდეს.
• კუნთების სისუსტე (ასთენია):
  • შესაძლოა დაღლილობა, მოთენთილობა და კუნთების სისუსტე.