Ce este acetatul de leuprorelină (Eligard)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 25 ianuarie 2002)
• Denumire comercială: Eligard
• Substanță activă: Acetat de leuprorelină
• Mod de administrare: Injecție subcutanată (SC)
• Clasă: Agonist LHRH (agonist al hormonului eliberator al hormonului luteinizant)
• Categorie: Agent hormonal
• Distribuție în Turcia: Recordati
• Cancere pentru care este aprobat:
  • În formele sensibile la terapia hormonală, metastatice sau local avansate ale cancerului de prostată , medicamentul este utilizat ca tratament.

Ce este Eligard?

Eligard, care conține acetat de leuprorelină, este un agonist LHRH utilizat în tratamentul cancerului de prostată. Medicamentul reduce nivelul testosteronului prin suprimarea secreției hormonului luteinizant (LH) și a hormonului foliculostimulant (FSH). Prin acest mecanism, încetinește sau oprește creșterea tumorilor hormonosensibile.

Ce este un agonist LHRH?

Agoniștii LHRH stimulează hipofiza și determină inițial o creștere tranzitorie a hormonilor LH și FSH. Totuși, prin utilizare îndelungată, hipofiza se desensibilizează, iar producția de LH și FSH este suprimată. În consecință, nivelul testosteronului scade la valori de castrare.

Care este mecanismul de acțiune?

• Inițiază secreția de LH și FSH:
  • În primele zile de tratament, hipofiza este stimulată, iar nivelurile LH și FSH cresc temporar.
  • Această situație poate determina o creștere tranzitorie a testosteronului (puseu tumoral).
• LH și FSH sunt suprimate:
  • În timp, hipofiza devine insensibilă la LHRH, iar producția de LH-FSH este suprimată.
  • Aceasta duce la reducerea producției de testosteron și la inhibarea creșterii celulelor cancerului de prostată.
• Testosteronul scade la valori de castrare:
  • Nivelul plasmatic al testosteronului scade, de obicei, la valori de castrare în 2-4 săptămâni.
  • Astfel, progresia bolii în tumorile hormonodependente este încetinită sau oprită.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 25 ianuarie 2002:
  • A primit aprobarea FDA pentru utilizare în tratamentul pacienților cu cancer de prostată avansat.
• 12 octombrie 2004:
  • Formula de Eligard de 22,5 mg a fost aprobată de FDA ca injecție administrată o dată la trei luni.
• 28 iunie 2006:
  • Formula de 30 mg a fost aprobată de FDA pentru administrare o dată la patru luni.
• 24 decembrie 2008:
  • Eligard a primit aprobarea FDA ca tratament neoadjuvant în asociere cu radioterapia la pacienții cu cancer de prostată în stadiu incipient.
• 15 noiembrie 2011:
  • A fost aprobat de FDA pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic hormonosensibil.

Autorizarea în Turcia

Situațiile pentru care Eligard este autorizat în Republica Turcia / indicațiile terapeutice sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

• În tratamentul cancerului de prostată avansat care se pretează la intervenție hormonală 
• Este indicat în tratamentul combinat cu radioterapia al cancerului de prostată localizat cu risc înalt și local avansat, care se pretează la intervenție hormonală.

Eligard este rambursat?

Situațiile de tratament în care Eligard este inclus în rambursarea prin Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt următoarele:

• În tratamentul cancerului de prostată avansat care se pretează la intervenție hormonală 
• SGK acoperă tratamentul combinat cu radioterapia al cancerului de prostată localizat cu risc înalt și local avansat, care se pretează la intervenție hormonală.

Preț: În august 2025, prețul de vânzare în farmacii pentru ELIGARD 22,5 mg și 45mg, seringă cu pulbere pentru soluție injectabilă s.c. și seringă cu solvent, este de 7283,94 ₺ /14423,51 ₺

Care este situația Eligard în lista medicamentelor care pot fi utilizate în afara indicațiilor fără o aprobare suplimentară TİTCK?

• Cancer mamar în stadiul IV: Utilizarea este adecvată în cancerul mamar la premenopauză.
• Cancer mamar în stadiu incipient: Utilizarea este adecvată în cancerul mamar la premenopauză.
• Carcinom adenoid chistic metastatic: Utilizarea este adecvată în linia a 2-a și ulterior la pacienții cu boală metastatică pozitivă pentru receptorul androgenic.

Mecanismul rezistenței

Eligard acționează ca agonist al hormonului eliberator al hormonului luteinizant (LHRH) și este utilizat în tratamentul cancerului de prostată prin suprimarea nivelului testosteronului. Totuși, unii pacienți pot dezvolta rezistență la medicament în timp. Mecanismele rezistenței pot fi rezumate astfel:

• Supraexprimarea receptorului androgenic (AR):
  • Celulele cancerului de prostată pot continua să crească chiar și la niveluri scăzute de testosteron prin supraexprimarea receptorilor androgenici (AR).
• Pierderea dependenței de androgeni:
  • Unele celule canceroase continuă să crească prin activarea unor căi de proliferare independente de androgeni, ceea ce poate duce la cancer de prostată rezistent la castrare (CPRC) .
• Activarea căilor alternative de semnalizare:
  • Activarea căilor de semnalizare care susțin creșterea celulară, precum RAS/RAF/MEK/ERK și PI3K/AKT/mTOR, poate determina rezistența celulelor canceroase la agoniștii LHRH.
• Sinteza testosteronului din surse extratumorale:
  • Deși producția de testosteron este suprimată în testicule, glandele suprarenale și micromediul tumoral pot furniza surse alternative de androgeni.
• Mutații și variante ale receptorului androgenic:
  • Anumite mutații ale AR pot reduce eficacitatea medicamentelor, permițând continuarea creșterii cancerului.
• Activarea receptorului glucocorticoid:
  • Activarea receptorului glucocorticoid poate substitui receptorul androgenic și menține creșterea celulelor canceroase.

Aceste mecanisme explică rezistența dezvoltată la agoniștii LHRH și evidențiază necesitatea unor abordări terapeutice alternative (antiandrogeni, antagoniști ai receptorului androgenic de generația a doua etc.).

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție
  • Eligard nu se absoarbe pe cale orală.
  • După injecția subcutanată (SC), aproximativ 90% din doză ajunge în circulația sistemică.
  • Biodisponibilitatea este foarte mare, iar absorbția după injecție este rapidă.
• Distribuție
  • Distribuția leuprorelinei nu a fost caracterizată complet. 
  • Prezintă eliberare lentă timp de 28 de zile.
  • Concentrația plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 10-15 zile după injecție.
  • Legarea de proteinele plasmatice este de 45-50%.
• Metabolizare
  • Leuprorelina este metabolizată în principal prin hidroliza aminoacizilor C-terminali.
  • Se elimină în mare parte nemodificată prin urină (> 90%).
  • Timpul de înjumătățire prin eliminare este, în mod normal, de 3-4 ore.
  • La pacienții cu afectarea funcției renale, timpul de înjumătățire se poate prelungi.
• Interval de administrare
  • Se poate administra o injecție SC de 22,5 mg o dată la 3 luni.
  • Alternativ, se poate administra o injecție SC de 45 mg o dată la 6 luni.

Durata tratamentului și intervalul de administrare trebuie stabilite în funcție de starea clinică a pacientului.

Interacțiuni medicamentoase

Conform datelor disponibile, nu există interacțiuni medicamentoase bine definite pentru Eligard (leuprorelină).

Aspecte care necesită atenție

• Riscul de puseu tumoral la începutul tratamentului:
  • La începutul tratamentului cu leuprorelină poate apărea o creștere tranzitorie a secreției de hormon luteinizant (LH) și hormon foliculostimulant (FSH).
  • Aceasta poate determina un puseu tumoral (tumor flare) la unii pacienți.
  • Riscul este mai mare mai ales la pacienții cu obstrucție ureterală, compresie medulară sau metastaze osoase dureroase.
  • Pentru prevenirea puseului tumoral la acești pacienți, cu cel puțin 1 săptămână înaintea leuprolidei trebuie început tratamentul antiandrogenic (de exemplu, bicalutamidă).
• Scăderea nivelului testosteronului:
  • La 2-4 săptămâni după începerea tratamentului cu leuprolidă, nivelul testosteronului scade la valori de castrare.
  • De aceea, se recomandă monitorizarea periodică a nivelului testosteronului.
• Utilizare prudentă la pacienții cu insuficiență renală:
  • Leuprorelina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu afectarea funcției renale.
  • Timpul de înjumătățire prin eliminare se poate prelungi la pacienții cu insuficiență renală.
• Riscul de bufeuri:
  • Pacienții trebuie informați despre riscul de bufeuri (hot flashes).
  • Pentru prevenire și/sau tratament poate fi luată în considerare utilizarea clonidinei (0,1-0,2 mg PO zilnic), a acetatului de megestrol (20 mg PO de două ori pe zi) sau a comprimatelor de soia (1 comprimat PO de trei ori pe zi).

Reacții adverse

• Bufeuri, impotență și ginecomastie:
  • Utilizarea leuprorelinei poate determina bufeuri (hot flashes), scăderea dorinței sexuale (pierderea libidoului), disfuncție erectilă (impotență) și ginecomastie.
  • Pierderea libidoului este, în general, mai puțin frecventă.
• Puseu tumoral (Tumor Flare):
  • Poate apărea la 20% dintre pacienți în primele 2 săptămâni de tratament.
  • Simptome: accentuarea durerii osoase, retenție urinară (dificultate la urinare), durere de spate asociată compresiei medulare
  • Prevenire: înaintea tratamentului se poate administra un pretratament cu agenți antiandrogenici precum flutamidă, bicalutamidă sau nilutamidă.
• Disconfort la locul injectării:
  • Leuprorelina poate provoca durere, umflare și sensibilitate la locul injectării.
• Creșterea nivelului colesterolului seric:
  • Pot apărea creșteri ale LDL și ale colesterolului total.
  • La pacienții cu risc cardiovascular se recomandă monitorizarea periodică a lipidelor.
• Greață și vărsături:
  • Rareori pot apărea greață și vărsături.
• Reacții de hipersensibilitate:
  • Au fost raportate reacții de hipersensibilitate precum prurit, erupție cutanată sau reacție anafilactică.
• Edem periferic:
  • Retenția de sodiu poate determina umflarea picioarelor și a mâinilor.
• Slăbiciune musculară (astenie):
  • Pot apărea oboseală, lipsă de energie și slăbiciune musculară.