لوپرورلین استات (Eligard) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله؛ تاریخ نخستین تأیید: 25 ژانویه 2002
• نام بسته: Eligard
• نام ماده مؤثره: لوپرورلین استات
• روش مصرف: تزریق زیرجلدی (SK)
• رده: آگونیست LHRH؛ آگونیست هورمون آزادکننده هورمون لوتئینیزان
• دسته: عامل هورمونی
• توزیع در ترکیه: Recordati
• سرطان‌های دارای تأیید:
  • در موارد حساس به هورمون‌درمانی، برای درمان نوع متاستاتیک یا موضعی پیشرفتهِ سرطان پروستات به کار می‌رود.

Eligard چیست؟

Eligard با ماده مؤثره لوپرورلین استات، آگونیست LHRH برای درمان سرطان پروستات است. دارو با سرکوب ترشح هورمون لوتئینیزان (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH)، تستوسترون را کاهش می‌دهد. این سازوکار رشد تومور حساس به هورمون را کند یا متوقف می‌کند.

آگونیست LHRH چیست؟

آگونیست‌های LHRH با تحریک هیپوفیز، ابتدا LH و FSH را موقتاً افزایش می‌دهند. اما با مصرف طولانی، هیپوفیز حساسیت خود را از دست می‌دهد و تولید LH و FSH سرکوب می‌شود. در نتیجه تستوسترون به سطح اخته‌سازی می‌رسد.

سازوکار اثر چگونه است؟

• ترشح LH و FSH را آغاز می‌کند:
  • در چند روز نخست درمان، هیپوفیز تحریک می‌شود و LH و FSH موقتاً افزایش می‌یابند.
  • این حالت ممکن است افزایش موقت تستوسترون و شعله‌ورشدن تومور ایجاد کند.
• LH و FSH سرکوب می‌شوند:
  • هیپوفیز به‌تدریج نسبت به LHRH بی‌حساس می‌شود و تولید LH-FSH مهار می‌شود.
  • در نتیجه، تولید تستوسترون کم می‌شود و رشد سلول‌های سرطان پروستات مهار می‌شود.
• تستوسترون به سطح اخته‌سازی می‌رسد:
  • تستوسترون پلاسما معمولاً طی 2-4 هفته به سطح اخته‌سازی می‌رسد.
  • به این ترتیب، پیشرفت بیماری در تومور وابسته به هورمون کند یا متوقف می‌شود.

تاریخچه تأیید FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا

• 25 ژانویه 2002:
  • برای استفاده در درمان سرطان پروستات پیشرفته، تأیید FDA گرفت.
• 12 اکتبر 2004:
  • فرمولاسیون 22,5 mg داروی Eligard به شکل تزریق هر سه ماه، توسط FDA تأیید شد.
• 28 ژوئن 2006:
  • فرمولاسیون 30 mg برای مصرف هر چهار ماه، تأیید FDA گرفت.
• 24 دسامبر 2008:
  • Eligard به‌عنوان درمان نئوادجوانت در ترکیب با پرتودرمانی برای سرطان پروستات مرحله اولیه، تأیید FDA گرفت.
• 15 نوامبر 2011:
  • برای درمان سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون، FDA آن را تأیید کرد.

مجوز ترکیه

موارد مجاز یا اندیکاسیون‌های درمانی Eligard در جمهوری ترکیه به شرح زیر آمده است:

موارد مصرف درمانی

• در درمان سرطان پیشرفته پروستاتِ مناسب برای مداخله هورمونی، 
• و در درمان ترکیبی همراه پرتودرمانیِ سرطان پروستات موضعی پرخطر و موضعی پیشرفته که مناسب مداخله هورمونی است، کاربرد دارد.

آیا هزینه Eligard بازپرداخت می‌شود؟

موارد درمانی تحت پوشش بازپرداخت سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) برای Eligard عبارت‌اند از:

• درمان سرطان پیشرفته پروستاتِ مناسب برای مداخله هورمونی، 
• و درمان ترکیبی با پرتودرمانی در سرطان پروستات موضعی پرخطر و موضعی پیشرفتهِ مناسب برای مداخله هورمونی، تحت پوشش SGK است.

قیمت: تا اوت 2025، قیمت فروش داروخانه‌ای ELIGARD با دوز 22.5 mg و 45mg، شامل سرنگ پودر زیرجلدی s.c. و سرنگ حلال برای محلول تزریقی، 7.283,94 ₺ /14,423.51 ₺ است.

وضعیت Eligard در فهرست داروهای قابل مصرف خارج از موارد مجاز بدون تأیید اضافی TİTCK چیست؟

• سرطان پستان مرحله IV: استفاده در سرطان پستان پیش از یائسگی مناسب است.
• سرطان پستان مرحله اولیه: استفاده در سرطان پستان پیش از یائسگی مناسب است.
• کارسینوم آدنوئید کیستیک متاستاتیک: در بیمار متاستاتیک با گیرنده آندروژن مثبت، در خط 2 و پس از آن مناسب است.

سازوکار مقاومت

Eligard به‌عنوان آگونیست هورمون آزادکننده هورمون لوتئینیزان (LHRH)، تستوسترون را سرکوب می‌کند و در درمان سرطان پروستات به کار می‌رود. اما در بعضی بیماران به‌مرور مقاومت دارویی ایجاد می‌شود. سازوکارها را می‌توان چنین خلاصه کرد:

• افزایش بیان گیرنده آندروژن (AR):
  • سلول سرطان پروستات با افزایش بیان گیرنده آندروژن (AR)، ممکن است حتی با تستوسترون پایین به رشد ادامه دهد.
• ازدست‌رفتن وابستگی به آندروژن:
  • بعضی سلول‌های سرطانی، مسیر تکثیر مستقل از آندروژن را فعال می‌کنند و به رشد ادامه می‌دهند؛ این ممکن است سبب سرطان پروستات مقاوم به اخته‌سازی (KDPK) شود.
• فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین:
  • فعال‌شدن مسیرهای حمایت‌کننده رشد سلول، مانند RAS/RAF/MEK/ERK و PI3K/AKT/mTOR، ممکن است موجب مقاومت به آگونیست LHRH شود.
• ساخت تستوسترون از منابع بیرون تومور:
  • هرچند تولید در بیضه سرکوب می‌شود، غدد فوق‌کلیه و ریزمحیط تومور ممکن است منابع جایگزین آندروژن فراهم کنند.
• جهش‌ها و گونه‌های گیرنده آندروژن:
  • بعضی جهش‌های AR ممکن است با کاهش اثر دارو، سبب ادامه رشد سرطان شوند.
• فعال‌شدن گیرنده گلوکوکورتیکوئید:
  • فعال‌شدن این گیرنده می‌تواند جای گیرنده آندروژن را بگیرد و رشد سلول سرطانی را ادامه دهد.

این سازوکارها مقاومت به آگونیست LHRH و نیاز به درمان جایگزین، مانند ضدآندروژن یا آنتاگونیست نسل دوم گیرنده آندروژن، را توضیح می‌دهند.

ویژگی‌های فارماکوکینتیکی

• جذب
  • Eligard از راه خوراکی جذب نمی‌شود.
  • پس از تزریق زیرجلدی (SK)، حدود %90 دوز وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.
  • فراهمی زیستی بسیار بالاست و پس از تزریق به‌سرعت جذب می‌شود.
• توزیع
  • توزیع لوپرورلین کاملاً مشخص نشده است. 
  • طی 28 روز آهسته آزاد می‌شود.
  • اوج غلظت پلاسمایی (Cmax) در 10-15 روز پس از تزریق حاصل می‌شود.
  • اتصال به پروتئین پلاسما بین %45-50 است.
• متابولیسم
  • لوپرورلین عمدتاً با هیدرولیز اسیدهای آمینه انتهای C متابولیزه می‌شود.
  • بخش بزرگی به‌صورت تغییرنیافته از ادرار دفع می‌شود (> %90).
  • نیمه‌عمر حذف در حالت معمول 3-4 ساعت است.
  • در بیمار با عملکرد مختل کلیه، نیمه‌عمر ممکن است طولانی شود.
• فاصله دوزها
  • می‌توان هر 3 ماه، 22.5 mg به شکل تزریق SC داد.
  • گزینه دیگر، تزریق SC با دوز 45 mg هر 6 ماه است.

مدت درمان و فاصله دوزها باید با وضعیت بالینی بیمار تعیین شود.

تداخل‌های دارویی

بر پایه داده‌های موجود، تداخل دارویی کاملاً مشخصی برای Eligard یا لوپرورلین وجود ندارد.

نکات احتیاطی

• خطر شعله‌ورشدن تومور در آغاز درمان:
  • در آغاز درمان لوپرورلین، ترشح هورمون لوتئینیزان (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) ممکن است موقتاً افزایش یابد.
  • این وضعیت در بعضی بیماران شعله‌ورشدن تومور ایجاد می‌کند.
  • خطر در بیمار دارای انسداد حالب، فشار بر نخاع یا متاستاز استخوانی دردناک بیشتر است.
  • برای پیشگیری در این بیماران، باید دست‌کم 1 هفته پیش از آغاز لوپرولاید، درمان ضدآندروژنی، مانند بیکالوتامید، آغاز شود.
• کاهش سطح تستوسترون:
  • 2-4 هفته پس از آغاز لوپرولاید، تستوسترون به سطح اخته‌سازی می‌رسد.
  • بنابراین پایش منظم تستوسترون توصیه می‌شود.
• مصرف با احتیاط در نارسایی کلیه:
  • در بیمار با اختلال عملکرد کلیه، مصرف لوپرورلین باید با احتیاط باشد.
  • نیمه‌عمر حذف در نارسایی کلیه ممکن است طولانی شود.
• خطر گرگرفتگی:
  • بیمار باید درباره خطر گرگرفتگی آگاه شود.
  • برای پیشگیری و/یا درمان، می‌توان کلونیدین (0.1-0.2 mg خوراکی PO روزانه)، مژسترول استات (20 mg خوراکی PO روزی دو بار) یا قرص سویا (1 قرص خوراکی PO روزی سه بار) را در نظر گرفت.

عوارض جانبی

• گرگرفتگی، ناتوانی جنسی و ژنیکوماستی:
  • با مصرف لوپرورلین، گرگرفتگی، کاهش میل جنسی، اختلال نعوظ یا ناتوانی جنسی و ژنیکوماستی ممکن است دیده شوند.
  • کاهش میل جنسی معمولاً شیوع کمتری دارد.
• شعله‌ورشدن تومور (Tumor Flare):
  • ممکن است در 2 هفته نخست درمان، در %20 بیماران رخ دهد.
  • علائم: افزایش درد استخوان، احتباس ادرار یا دشواری ادرار و کمردرد همراه فشار بر نخاع
  • پیشگیری: پیش از درمان می‌توان از عامل ضدآندروژن مانند فلوتامید، بیکالوتامید یا نیلوتامید استفاده کرد.
• ناراحتی محل تزریق:
  • لوپرورلین ممکن است در محل تزریق درد، ورم و حساسیت ایجاد کند.
• افزایش کلسترول سرم:
  • LDL و کلسترول کل ممکن است افزایش یابند.
  • در بیمار دارای خطر قلبی‌عروقی، پایش منظم چربی خون توصیه می‌شود.
• تهوع و استفراغ:
  • تهوع و استفراغ به‌ندرت ممکن است ایجاد شوند.
• واکنش‌های حساسیت بیش‌ازحد:
  • واکنش‌های حساسیتی مانند خارش، بثورات یا واکنش آنافیلاکتیک گزارش شده‌اند.
• ادم محیطی:
  • به دلیل احتباس سدیم ممکن است پاها و دست‌ها متورم شوند.
• ضعف عضلانی (آستنی):
  • خستگی، بی‌حالی و ضعف عضله ممکن است دیده شوند.