Neuer immunvermittelter Schutzmechanismus gegen Dickdarmkrebs entdeckt

Wie die Stammzellen unseres Kolons (Dickdarms) Schutz vor der Krebsentstehung bieten, wird seit vielen Jahren erforscht. In einer im Januar 2019 in Natureveröffentlichten Studie wurde der Schutzmechanismus entdeckt, der eine Entartung intestinaler Stammzellen im Dickdarm verhindert. Diese Entdeckung könnte zu einem besseren Verständnis vieler entzündlicher Erkrankungen und von Krebs beitragen.

Unser Darm ist der Ort, an dem Außenwelt und Innenwelt zusammentreffen. Die Zellen der Darmwand begegnen Bakterien, Nahrung und Verdauungsprodukten aus der äußeren Umgebung. Dieser direkte Kontakt ist für unseren Körper lebenswichtig. Bestimmte Grundnährstoffe und nützliche Bakterien (Darm, Mikrobiom) sind für die Gesundheit erforderlich. Dieser Kontakt kann jedoch manchmal schädlich sein. Einige Fremdstoffe verursachen erhebliche genetische Veränderungen in den Epithelzellen (innere Auskleidung) des Darms. Diese DNA-Schädenführen zur Krebsentstehung, wenn sie in epithelialen Stammzellen des Darms auftreten.

Zur Verhinderung der Krebsentstehung ist die DNA-Reparaturfähigkeit von Stammzellen stark ausgeprägt

Ist der DNA-Schaden sehr groß, werden geschädigte Zellen durch Apoptose (programmierten Zelltod) beseitigt. Bislang ging man davon aus, dass die Stammzellen diesen Reparaturmechanismus auslösen. Die neue Studie entdeckte jedoch, dass das Immunsystem die DNA-Reparatur in geschädigten Stammzellen wirksam durchführt und Dickdarmkrebs verhindert.

• Wissenswertes über Dickdarm- und Enddarmkrebs

Die Forschenden beobachteten in Mausmodellen, dass das angeborene Immunsystemgenotoxische Verbindungen im Dickdarm erkennt und das Schutzsystem aktiviert. Beispielsweise enthalten manche Lebensmittel natürlicherweise Glucosinolate genannte Verbindungen. Diese können unsere Zellen schädigen. Wenn die Zellen unseres angeborenen Immunsystems Glucosinolate erkennen, setzen sie ein Molekül namens Interleukin 22 frei. Dieses ermöglicht den epithelialen Stammzellen, die DNA-Reparatur im Voraus zu erkennen und rasch zu reparieren. So wird die Krebsentstehung verhindert. Bei Mäusen, in denen dieses System blockiert wurde, entwickelte sich den Beobachtungen zufolge schnell Dickdarmkrebs.

Was bedeutet diese Entdeckung für uns?

• Es wurde entdeckt, dass unser Körper Schutzsysteme gegen Dickdarmkrebs entwickelt hat. Zugleich wurde erneut deutlich, dass das Immunsystem komplexer ist als bislang angenommen.
• Unser Immunsystem kontrolliert gleichzeitig gesundes Wachstum und die Organfunktionen.
• Im nächsten Schritt sollen die Beziehungen zwischen Nahrung, Darmflora, Darmwand und Immunsystem untersucht werden.

VERTIEFENDE INFORMATIONEN: Grafische Zusammenfassung der Studie

IL-22vermitteltes Modell des Schutzes epithelialer Stammzellen vor genotoxischem (erbgutschädigendem) Stress. Die epithelialen Stammzellen der Darmbarriere sind ständig verschiedenen Einwirkungen ausgesetzt. Dazu gehören Bedrohungen der genomischen Integrität durch Genotoxine, die in der Nahrung vorkommen oder von Bakterien produziert werden. Die Integrität des Stammzellgenoms beruht auf einer Begrenzung der Schäden am genetischen Code und Verhinderung der Krebsentstehung durch einen DDR- (DNA Damage Response, DNA-Schadensantwort) Signalweg . Die Daten dieser Studie beschreiben einen homöostatischen Regelkreis, der über den AhR- Rezeptornahrungsbedingte Genotoxine erkennt, die als AhR-Liganden wirken, und so das Ausmaß der „genotoxischen Gefahr“ bewertet. In den Immunzellen ILC3 und γδ T steuern AhR-Signale die IL-22-Produktion. In epithelialen Darmstammzellen kontrollieren IL-22-Signale wiederum DDR-Komponenten. Insbesondere ATM, ein PI3-Kinase-ähnliches Molekül und wichtiger vorgeschalteter Signalüberträger der DDR, wird durch IL-22-Signale in Stammzellen hochreguliert. Nach genotoxischem Stress steuert ATM nachgeschaltete DDR-Ereignisse wie die Aktivierung von p53 und die Expression der DDR-Effektormoleküle p21 und PUMA, die jeweils DNA-Reparatur und Apoptose kontrollieren. Störungen dieses Signalwegs bei Mäusen, denen genetisch IL-22, der IL-22-Rezeptor oder AhR fehlt, führten zu einer beeinträchtigten DDR auf verschiedene Formen genotoxischen Stresses.

Zusammenfassend wurde bei Mäusen gezeigt, dass sich bei gestörter IL-22-Signalübertragung oder -Produktion in intestinalen epithelialen Stammzellen Mutationen ansammeln, die eine unkontrollierte Zellvermehrung und eine beschleunigte Krebsentstehung verursachen.