Therapieprotokoll mit liposomalem Doxorubicin und Bevacizumab (Ovarialkarzinom)

Das Therapieprotokoll mit Caelyx (liposomalem Doxorubicin) und Altuzan (Bevacizumab) bei Eierstockkrebs ist ein Kombinationsprotokoll, das besonders beim platinresistenten oder platinsensitiven rezidivierten Ovarialkarzinom eingesetzt wird.

Caelyx (pegyliertes liposomales Doxorubicin) und Altuzan (Bevacizumab) wirken bei Eierstockkrebs über unterschiedliche, sich jedoch ergänzende Mechanismen.

Caelyx

Caelyx ist ein zytotoxisches Chemotherapeutikum. Das Doxorubicinmolekül interkaliert in die DNA-Stränge und hemmt das Enzym Topoisomerase II, wodurch DNA-Replikation und RNA-Synthese gestört werden. Diese Wirkung ist in den proliferativen Phasen des Zellzyklus besonders ausgeprägt und löst in Tumorzellen Apoptose (programmierten Zelltod) aus. Die pegylierte liposomale Form verlängert die Verweildauer im Blutkreislauf, erhöht den selektiven Übertritt ins Tumorgewebe und reduziert durch geringere Exposition gesunder Gewebe typische Doxorubicin-Nebenwirkungen wie Kardiotoxizität.

Altuzan

Altuzan ist ein zielgerichteter monoklonaler Antikörper. Er bindet an den Wachstumsfaktor VEGF-A (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) und verhindert dessen Bindung an VEGF-Rezeptoren auf Endothelzellen. Dadurch wird die Neubildung von Tumorblutgefäßen (Angiogenese) unterdrückt. Die gehemmte Gefäßbildung begrenzt die Nährstoff- und Sauerstoffversorgung des Tumors. Zudem trägt sie zur Normalisierung der abnormen, durchlässigen Tumorgefäße bei, sodass Chemotherapeutika gleichmäßiger und wirksamer in den Tumor gelangen können.

In der Kombination tötet Caelyx Tumorzellen direkt durch DNA-Schäden ab, während Altuzan das Gefäßnetz des Tumors angreift, seine Versorgung unterbricht und zugleich den wirksamen Transport der Chemotherapie zum Tumor erleichtert. Zellabtötung und Hemmung des Gefäßwachstums ergänzen sich synergistisch und steigern die Behandlungswirksamkeit.

Behandlungsziele

• Tumorzellen direkt zerstören: Caelyx löst durch DNA-Schädigung und Topoisomerase-II-Hemmung den Tod schnell proliferierender Tumorzellen aus.
• Versorgung und Wachstum des Tumors hemmen: Altuzan stoppt durch VEGF-A-Blockade die Gefäßneubildung des Tumors und verringert dadurch dessen Sauerstoff- und Nährstoffversorgung.
• Transport der Chemotherapie zum Tumor verbessern: Die gefäßnormalisierende Wirkung von Altuzan ermöglicht einen gleichmäßigeren und wirksameren Eintritt von Caelyx ins Tumorgewebe.
• Krankheitsprogression verzögern: Die synergistische Wirkung verlangsamt das Tumorwachstum und verlängert das progressionsfreie Überleben.
• Zusätzliche Option bei Platinresistenz bieten: Die Kombination bietet besonders bei fehlendem Ansprechen auf eine platinhaltige Behandlung oder frühem Rückfall eine wirksame Alternative.

Behandlungsindikationen

• Die Kombination aus Caelyx (pegyliertem liposomalem Doxorubicin) und Altuzan (Bevacizumab) ist insbesondere bei Ovarialkarzinom, Eileiterkrebs und primärem Peritonealkarzinom mit Resistenz oder verminderter Empfindlichkeit gegenüber platinhaltiger Chemotherapie indiziert.
• Platinresistenz ist als Progression oder Rückfall innerhalb von sechs Monaten nach der letzten platinhaltigen Behandlung definiert.
• Diese Kombination wurde aufgrund randomisierter klinischer Studien in Europa und den USA (beispielsweise AURELIA) zugelassen, die bei platinresistenten Patienten Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate zeigten.
• Sie hat auch bei platinsensitiven Patienten mit mehrfachen Rückfällen und begrenzten anderen Behandlungsmöglichkeiten Eingang in die klinische Praxis gefunden. Geeignet ist sie zudem nach vorausgegangener Chemotherapie bei ausreichendem Allgemeinzustand und ausreichender Organfunktion ohne Kontraindikation gegen Bevacizumab.

Situationen ohne Therapieeignung

• Überempfindlichkeit gegen Bevacizumab oder Doxorubicin: Patienten mit schweren allergischen Reaktionen auf einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe in der Vorgeschichte.
• Schwere Herzerkrankungen: Wegen des kumulativen Kardiotoxizitätsrisikos von Caelyx: fortgeschrittene Herzinsuffizienz, schwere Arrhythmie, kürzlich erlittener Myokardinfarkt oder ausgeprägte linksventrikuläre Funktionsstörung.
• Aktive Blutungsstörungen oder hohes Blutungsrisiko: Da Bevacizumab das Blutungsrisiko erhöht, wird es bei aktiver gastrointestinaler Blutung, Hämoptysen oder intrakranieller Blutung in der Vorgeschichte nicht angewendet.
• Kürzlich durchgeführte größere Operation oder Wundheilungsstörungen: Da Bevacizumab die Wundheilung verzögert, wird es in der Regel frühestens 28 Tage nach einer größeren Operation begonnen. Bei offenen Wunden, Fisteln oder schweren Infektionen wird es nicht angewendet.
• Gastrointestinale Perforation oder Fistel in der Vorgeschichte: Bei einer solchen Vorgeschichte ist Bevacizumab wegen des erhöhten Perforationsrisikos kontraindiziert.
• Unkontrollierte Hypertonie: Da Bevacizumab eine Hypertonie verursachen kann, darf die Therapie erst nach Kontrolle des Blutdrucks begonnen werden.
• Schwere Knochenmarksuppression: Da Caelyx eine Myelosuppression verursacht, darf es bei ausgeprägter Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie erst nach hämatologischer Erholung begonnen werden.
• Fortgeschrittene Nieren- oder Leberinsuffizienz: Eine veränderte Pharmakokinetik beider Arzneimittel erhöht das Toxizitätsrisiko; besonders bei erhöhtem Bilirubin oder ausgeprägtem Kreatininanstieg ist Vorsicht geboten.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Sowohl Caelyx als auch Bevacizumab bergen ein Risiko fetaler Toxizität; sie sind in der Schwangerschaft kontraindiziert und dürfen während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Erstattung durch die SGK

Caelyx ist im SGK-Erstattungssystem enthalten und wird bei geeigneten Patienten direkt übernommen.

Altuzan wird auf der SGK-Liste nur eingeschränkt erstattet; die Anwendung bei Eierstockkrebs fällt häufig nicht darunter. Zusammen mit einer Genehmigung für die Anwendung außerhalb der Indikation kann eine verpflichtende Erstattung nur auf dem Rechtsweg durch eine Gerichtsentscheidung erreicht werden.

Dosierungsintervall

Altuzan (Bevacizumab)

• Dosis: 10 mg/kg als intravenöse Infusion.
• Anwendungshäufigkeit: Alle 14 Tage.
• Anwendungsdauer: Die erste Infusion erfolgt über 90 Minuten. Bei guter Verträglichkeit können folgende Infusionen auf 60 und später auf 30 Minuten verkürzt werden.
• Prämedikation: In der Regel nicht erforderlich; wegen des Hypertonierisikos wird vor der Anwendung der Blutdruck kontrolliert.

Caelyx (pegyliertes liposomales Doxorubicin)

• Dosis: 30 mg/m² als intravenöse Infusion.
• Anwendungshäufigkeit: Alle 28 Tage (kann am selben Tag wie Altuzan verabreicht werden).
• Anwendungsdauer: In der Regel über 60 Minuten. Die erste Infusion wird langsam begonnen, mit engmaschiger Überwachung auf Infusionsreaktionen.
• Prämedikation: Ein Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin), ein Antiemetikum (z. B. Ondansetron) und bei Bedarf ein niedrig dosiertes Kortikosteroid können gegeben werden.

Besondere Hinweise:

• Während oder nach der Altuzan-Gabe wird der Patient auf schwere Hypertonie, Blutungen, Proteinurie und Infusionsreaktionen überwacht.
• Bei der Caelyx-Gabe erfolgt eine engmaschige Überwachung auf Hand-Fuß-Syndrom, Mukositis und Myelosuppression.
• Beide Arzneimittel können über einen zentralen oder peripheren Venenzugang gegeben werden. Da Caelyx reizend wirkt, muss ein Austritt ins umliegende Gewebe verhindert werden.

Besonders zu beachtende Situationen

Kardiale Überwachung (wegen Caelyx)

• Doxorubicin birgt ein kumulatives Kardiotoxizitätsrisiko.
• Vor und während der Behandlung soll die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiografie gemessen werden.
• Bei früherer Anthrazyklinanwendung oder Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Blutdruckkontrolle (wegen Altuzan)

• Bevacizumab kann eine Hypertonie verursachen.
• Vor der Behandlung muss der Blutdruck kontrolliert eingestellt sein.
• Bei schwerer Hypertonie kann die Behandlung abgesetzt oder unterbrochen werden.

 Proteinurie und Nierenfunktion

• Altuzan kann eine Proteinurie verursachen.
• Vor und während der Behandlung soll eine Urinuntersuchung auf Proteinurie erfolgen.
• Bei schwerer Proteinurie kann die Behandlung unterbrochen werden.

Blutungs- und Thromboembolierisiko

• Bevacizumab erhöht die Blutungsneigung; bei aktiven Blutungen oder hohem Risiko wird es nicht angewendet.
• Patienten mit einem Risiko für tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder arterielle Thromboembolie müssen überwacht werden.

Risiko einer gastrointestinalen Perforation

• Unter Bevacizumab können seltene, aber schwere Magen-Darm-Perforationen auftreten.
• Bei Symptomen wie Peritonitis oder starken Bauchschmerzen muss die Behandlung sofort abgesetzt werden.

Wundheilung und Operationsplanung

• Bevacizumab verzögert die Wundheilung.
• Vor einer größeren Operation muss die Behandlung mindestens 28 Tage vorher abgesetzt werden; sie darf erst nach vollständiger Heilung wieder begonnen werden.

Myelosuppression und Infektionsrisiko (wegen Caelyx)

• Es besteht ein Risiko für Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie.
• Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus muss ein vollständiges Blutbild erhoben werden.
• Bei schwerer oder febriler Neutropenie wird die Behandlung verschoben und eine unterstützende Therapie gegeben.

Hand-Fuß-Syndrom und Mukositis

• Caelyx kann eine palmar-plantare Erythrodysästhesie verursachen.
• Bei Rötung, Schmerzen oder Abschuppung an Händen und Füßen erfolgen lokale unterstützende Maßnahmen und bei Bedarf eine Dosisreduktion.

Leberfunktion

• Caelyx wird in der Leber metabolisiert.
• Bei deutlich erhöhtem Bilirubin oder erhöhten Transaminasen muss die Dosis angepasst werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Beide Arzneimittel bergen ein Risiko fetaler Toxizität.
• Keine Anwendung in der Schwangerschaft; während und nach der Behandlung ist eine geeignete Verhütung erforderlich.
• Keine Anwendung während der Stillzeit.

Nebenwirkungen

• Müdigkeit
• Übelkeit
• Erbrechen
• Verminderter Appetit
• Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)
• Mukositis / wunde Stellen im Mund
• Hautausschlag, trockene Haut oder Juckreiz
• Dünner werdendes Haar oder Haarausfall
• Anämie (Verringerung der roten Blutkörperchen)
• Neutropenie (Verringerung der weißen Blutkörperchen)
• Thrombozytopenie (Verringerung der Blutplättchen)
• Auftreten von Infektionen
• Hypertonie
• Proteinurie (Eiweiß im Urin)
• Blutungen (etwa Nasen- oder Zahnfleischbluten)
• Verstopfung oder Durchfall
• Bauchschmerzen
• Gelenk- oder Muskelschmerzen
• Mundtrockenheit
• Geschmacksveränderungen
• Kribbeln oder Taubheit an Händen und Füßen (periphere Neuropathie)
• Schwere allergische Reaktionen / Infusionsreaktionen
• Kardiale Funktionsstörung (besonders bei kumulativen Dosen)
• Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• Gastrointestinale Perforation (selten)
• Verzögerte Wundheilung