ლიპოსომური დოქსორუბიცინისა და ბევაციზუმაბის სამკურნალო პროტოკოლი (საკვერცხე)

საკვერცხის კიბოში Caelyx-ისა (ლიპოსომური დოქსორუბიცინი) და Altuzan-ის (ბევაციზუმაბი) სამკურნალო პროტოკოლი კომბინირებული რეჟიმია, რომელიც განსაკუთრებით პლატინისადმი რეზისტენტული ან მგრძნობიარე რეციდიული საკვერცხის კიბოს დროს გამოიყენება.

Caelyx (პეგილირებული ლიპოსომური დოქსორუბიცინი) და Altuzan (ბევაციზუმაბი) საკვერცხის კიბოს მკურნალობაში განსხვავებული, თუმცა ერთმანეთის შემავსებელი მექანიზმებით მოქმედებს.

Caelyx

Caelyx ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიული პრეპარატია. დოქსორუბიცინის მოლეკულა დნმ-ის ჯაჭვებში ჩაერთვება და ტოპოიზომერაზა II ფერმენტის ინჰიბირებით დნმ-ის რეპლიკაციასა და რნმ-ის სინთეზს არღვევს. ეს ეფექტი უჯრედული ციკლის პროლიფერაციულ ფაზებშია გამოხატული და სიმსივნურ უჯრედებში აპოპტოზს (პროგრამირებულ უჯრედულ სიკვდილს) იწყებს. პეგილირებული ლიპოსომური ფორმა პრეპარატს ცირკულაციაში უფრო დიდხანს ინარჩუნებს, ზრდის სიმსივნურ ქსოვილში შერჩევით შეღწევას და ჯანმრთელი ქსოვილების ექსპოზიციის შემცირებით დოქსორუბიცინის კლასიკურ გვერდით ეფექტებს, მაგალითად კარდიოტოქსიკურობას, ამცირებს.

Altuzan

Altuzan მიზნობრივი მონოკლონური ანტისხეულია. იგი უკავშირდება ზრდის ფაქტორს VEGF-A-ს (სისხლძარღვოვანი ენდოთელური ზრდის ფაქტორი-A) და ენდოთელურ უჯრედებზე VEGF რეცეპტორებთან მის შეკავშირებას აფერხებს. შედეგად სიმსივნის ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნა (ანგიოგენეზი) ითრგუნება. ეს სიმსივნისთვის საკვები ნივთიერებებისა და ჟანგბადის მიწოდებას ზღუდავს; ასევე არანორმალური, გამტარი სიმსივნური სისხლძარღვების მოწესრიგებას უწყობს ხელს და ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებს სიმსივნეში უფრო თანაბრად და ეფექტურად შეღწევის საშუალებას აძლევს.

ამ ორი პრეპარატის კომბინაციაში Caelyx დნმ-ის დაზიანებით უშუალოდ კლავს სიმსივნურ უჯრედებს, Altuzan კი სიმსივნის სისხლძარღვოვან ქსელს უმიზნებს, წყვეტს მის კვებას და ქიმიოთერაპიის ეფექტურ მიწოდებას აადვილებს. ამგვარად უჯრედის მკვლელი და სისხლძარღვების ზრდის შემაფერხებელი ეფექტები სინერგიულად ერთიანდება და მკურნალობის ეფექტიანობა იზრდება.

მკურნალობის მიზანი

• სიმსივნური უჯრედების უშუალო განადგურება: Caelyx დნმ-ის დაზიანებითა და ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბირებით სწრაფად გამრავლებად სიმსივნურ უჯრედებში სიკვდილს იწვევს.
• სიმსივნის კვებისა და ზრდის შეფერხება: Altuzan VEGF-A-ის ბლოკადით სიმსივნის ახალ სისხლძარღვთა წარმოქმნას აჩერებს და ჟანგბადისა და საკვები ნივთიერებების წყაროს ამცირებს.
• სიმსივნეში ქიმიოთერაპიის მიწოდების გაზრდა: Altuzan-ის სისხლძარღვთა ნორმალიზაციის ეფექტი Caelyx-ს სიმსივნურ ქსოვილში უფრო თანაბრად და ეფექტურად შეღწევას უზრუნველყოფს.
• დაავადების პროგრესირების გადავადება: სინერგიული ეფექტით სიმსივნის ზრდა ნელდება და პროგრესირების გარეშე გადარჩენის დრო იზრდება.
• პლატინისადმი რეზისტენტული პაციენტებისთვის დამატებითი ვარიანტის შეთავაზება: ეფექტურ ალტერნატივას იძლევა განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებიც პლატინაზე დაფუძნებულ მკურნალობას არ პასუხობენ ან რეციდივი მალე უვითარდებათ.

მკურნალობის ჩვენებები

• Caelyx-ისა (პეგილირებული ლიპოსომური დოქსორუბიცინი) და Altuzan-ის (ბევაციზუმაბი) კომბინაცია ნაჩვენებია განსაკუთრებით პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტულ ან შემცირებული მგრძნობელობის საკვერცხის კიბოში, ფალოპის მილის კიბოსა და პირველად პერიტონეულ კარცინომაში.
• პლატინისადმი რეზისტენტობა განისაზღვრება, როგორც დაავადების პროგრესირება ან რეციდივი ბოლო პლატინაზე დაფუძნებული მკურნალობიდან ექვსი თვის განმავლობაში.
• ეს კომბინაცია დამტკიცდა ევროპასა და აშშ-ში ჩატარებული რანდომიზებული კლინიკური კვლევების (მაგალითად, AURELIA) საფუძველზე, რადგან პლატინისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენისა და ობიექტური პასუხის სიხშირის ზრდა აჩვენა.
• იგი ასევე კლინიკურ პრაქტიკაში დამკვიდრდა პლატინისადმი მგრძნობიარე, თუმცა მრავალჯერადი რეციდივისა და სხვა შეზღუდული სამკურნალო შესაძლებლობების მქონე პაციენტებში. გამოყენება ასევე შესაფერისია მათთვის, ვისაც მანამდე ქიმიოთერაპია ჩატარებია, ზოგადი მდგომარეობა მკურნალობას შეესაბამება, ბევაციზუმაბის უკუჩვენება არ აქვს და ორგანოთა ფუნქციები საკმარისია.

მდგომარეობები, როცა მკურნალობა შესაფერისი არ არის

• ბევაციზუმაბის ან დოქსორუბიცინის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა: პაციენტები ამ პრეპარატების მოქმედი ან დამხმარე ნივთიერებების მიმართ მძიმე ალერგიული რეაქციის ანამნეზით.
• გულის სერიოზული დაავადებები: Caelyx-ის კუმულაციური კარდიოტოქსიკურობის რისკის გამო — გულის შორს წასული უკმარისობა, მძიმე არითმია, ახლახან გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი ან მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის მნიშვნელოვანი დარღვევა.
• აქტიური ან მაღალი რისკის სისხლდენითი დარღვევები: ბევაციზუმაბი სისხლდენის რისკს ზრდის, ამიტომ აქტიური კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის, სისხლიანი ხველის ან ქალასშიდა სისხლდენის ანამნეზის მსგავს მდგომარეობებში არ გამოიყენება.
• ახლახან ჩატარებული დიდი ოპერაცია ან ჭრილობის შეხორცების პრობლემები: ბევაციზუმაბი ჭრილობის შეხორცებას აყოვნებს, ამიტომ, ჩვეულებრივ, დიდი ოპერაციის შემდეგ სულ მცირე 28 დღის განმავლობაში არ იწყება; არ გამოიყენება ღია ჭრილობის, ფისტულის ან მძიმე ინფექციისას.
• კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის ან ფისტულის ანამნეზი: ბევაციზუმაბი პერფორაციის რისკს ზრდის, ამიტომ ასეთი ანამნეზისას უკუნაჩვენებია.
• არაკონტროლირებადი ჰიპერტენზია: ბევაციზუმაბმა შეიძლება ჰიპერტენზია გამოიწვიოს; თუ მკურნალობამდე არტერიული წნევა კონტროლირებული არ არის, არ უნდა დაიწყოს.
• ძვლის ტვინის ძლიერი დათრგუნვა: Caelyx მიელოსუპრესიას იწვევს, ამიტომ მნიშვნელოვანი ნეიტროპენიის, თრომბოციტოპენიის ან ანემიისას ჰემატოლოგიურ აღდგენამდე არ უნდა დაიწყოს.
• თირკმლის ან ღვიძლის მძიმე უკმარისობა: ორივე პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკა შეიძლება დაირღვეს და ტოქსიკურობის რისკი გაიზარდოს; სიფრთხილე განსაკუთრებით ბილირუბინის ან კრეატინინის მნიშვნელოვანი მატებისასაა საჭირო.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: როგორც Caelyx-ს, ისე ბევაციზუმაბს ნაყოფზე ტოქსიკურობის რისკი აქვს; ორსულობისას უკუნაჩვენებია და ძუძუთი კვების დროს არ უნდა გამოიყენებოდეს.

SGK-ის ანაზღაურების სტატუსი

Caelyx SGK-ის ანაზღაურების სისტემაში შედის და შესაფერის პაციენტებში უშუალოდ ანაზღაურდება.

Altuzan SGK-ის სიაში შეზღუდულად ანაზღაურდება; საკვერცხის კიბოსთვის გამოყენება ხშირად სიის ფარგლებს გარეთ რჩება. არარეგისტრირებული ჩვენებით გამოყენების ნებართვასთან ერთად ანაზღაურების ვალდებულება მხოლოდ სამართლებრივი გზით, სასამართლოს გადაწყვეტილებით შეიძლება განისაზღვროს.

დოზირების ინტერვალი

Altuzan (ბევაციზუმაბი)

• დოზა: 10 mg/kg ინტრავენური ინფუზია.
• სიხშირე: ყოველ 14 დღეში.
• შეყვანის ხანგრძლივობა: პირველი ინფუზია 90 წუთში ტარდება. კარგი ამტანობისას შემდეგი ინფუზიები შეიძლება 60 წუთამდე, შემდეგ კი 30 წუთამდე შემცირდეს.
• პრემედიკაცია: ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის; ჰიპერტენზიის რისკის გამო შეყვანამდე არტერიული წნევა მოწმდება.

Caelyx (პეგილირებული ლიპოსომური დოქსორუბიცინი)

• დოზა: 30 mg/m² ინტრავენური ინფუზია.
• სიხშირე: ყოველ 28 დღეში (შეიძლება Altuzan-თან იმავე დღეს გაკეთდეს).
• შეყვანის ხანგრძლივობა: ჩვეულებრივ, 60 წუთში ტარდება. პირველი ინფუზია ნელა იწყება და ინფუზიური რეაქციების გამო მჭიდროდ კონტროლდება.
• პრემედიკაცია: შეიძლება ანტიჰისტამინის (მაგ., დიფენჰიდრამინი), ღებინების საწინააღმდეგოს (მაგ., ონდანსეტრონი) და საჭიროების შემთხვევაში დაბალი დოზის კორტიკოსტეროიდის მიცემა.

განსაკუთრებული შენიშვნები:

• Altuzan-ის შეყვანისას და მის შემდეგ პაციენტი მძიმე ჰიპერტენზიის, სისხლდენის, პროტეინურიისა და ინფუზიური რეაქციების გამო კონტროლდება.
• Caelyx-ის შეყვანისას ხელ-ფეხის სინდრომის, მუკოზიტისა და მიელოსუპრესიის რისკის გამო მჭიდრო მონიტორინგი ტარდება.
• ორივე პრეპარატის შეყვანა შესაძლებელია ცენტრალური ან პერიფერიული ვენური წვდომით, თუმცა Caelyx გამაღიზიანებელია და სისხლძარღვის გარეთ გაჟონვა უნდა აირიდოთ.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

კარდიული მონიტორინგი (Caelyx-თან დაკავშირებული)

• დოქსორუბიცინს კუმულაციური კარდიოტოქსიკურობის რისკი აქვს.
• მკურნალობამდე და მის განმავლობაში ექოკარდიოგრაფიით უნდა გაიზომოს მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF).
• საჭიროა სიფრთხილე წინანდელი ანტრაციკლინის გამოყენების ან გულის დაავადების ანამნეზისას.

ჰიპერტენზიის კონტროლი (Altuzan-თან დაკავშირებული)

• ბევაციზუმაბმა შეიძლება ჰიპერტენზია გამოიწვიოს.
• მკურნალობამდე არტერიული წნევა უნდა გაკონტროლდეს.
• მძიმე ჰიპერტენზიის განვითარებისას მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს ან დროებით შეჩერდეს.

 პროტეინურია და თირკმლის ფუნქცია

• Altuzan-მა შეიძლება პროტეინურია გამოიწვიოს.
• მკურნალობამდე და მის განმავლობაში შარდის ანალიზით პროტეინურიის სკრინინგი უნდა ჩატარდეს.
• მძიმე პროტეინურიისას მკურნალობა შეიძლება დროებით შეჩერდეს.

სისხლდენისა და თრომბოემბოლიის რისკი

• ბევაციზუმაბი სისხლდენისადმი მიდრეკილებას ზრდის; აქტიური სისხლდენის ან მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში არ გამოიყენება.
• ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT), ფილტვის ემბოლიის ან არტერიული თრომბოემბოლიის რისკის მქონე პაციენტები უნდა გაკონტროლდეს.

კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის რისკი

• ბევაციზუმაბის გამოყენებისას იშვიათად შეიძლება მძიმე კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია განვითარდეს.
• პერიტონიტის ან ძლიერი მუცლის ტკივილის მსგავსი ნიშნებისას მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

ჭრილობის შეხორცება და ოპერაციის დაგეგმვა

• ბევაციზუმაბი ჭრილობის შეხორცებას აყოვნებს.
• დიდ ოპერაციამდე მკურნალობა სულ მცირე 28 დღით ადრე უნდა შეწყდეს და სრულ შეხორცებამდე არ განახლდეს.

მიელოსუპრესია და ინფექციის რისკი (Caelyx-თან დაკავშირებული)

• არსებობს ნეიტროპენიის, თრომბოციტოპენიისა და ანემიის რისკი.
• მკურნალობამდე და ყოველი ციკლის წინ სისხლის საერთო ანალიზი უნდა ჩატარდეს.
• მძიმე ან ფებრილური ნეიტროპენიისას მკურნალობა გადაიდება და დამხმარე თერაპია ინიშნება.

ხელ-ფეხის სინდრომი და მუკოზიტი

• Caelyx-მა შეიძლება პალმარულ-პლანტარული ერითროდისესთეზია გამოიწვიოს.
• ხელების/ფეხების სიწითლის, ტკივილისა და აქერცვლისას გამოიყენება ადგილობრივი მხარდაჭერა და საჭიროების შემთხვევაში დოზა მცირდება.

ღვიძლის ფუნქცია

• Caelyx ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• ბილირუბინის ან ტრანსამინაზების მნიშვნელოვანი მატებისას დოზის კორექციაა საჭირო.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

• ორივე პრეპარატს ნაყოფზე ტოქსიკურობის რისკი აქვს.
• ორსულობისას არ გამოიყენება; მკურნალობის განმავლობაში და მის შემდეგ საჭიროა შესაბამისი კონტრაცეფცია.
• ძუძუთი კვებისას არ გამოიყენება.

გვერდითი ეფექტები

• დაღლილობა
• გულისრევა
• ღებინება
• მადის დაქვეითება
• ხელ-ფეხის სინდრომი (პალმარულ-პლანტარული ერითროდისესთეზია)
• მუკოზიტი / პირის ღრუს წყლულები
• გამონაყარი, კანის სიმშრალე ან ქავილი
• თმის შეთხელება ან ცვენა
• ანემია (ერითროციტების შემცირება)
• ნეიტროპენია (ლეიკოციტების შემცირება)
• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების შემცირება)
• ინფექციის განვითარება
• ჰიპერტენზია
• პროტეინურია (შარდში ცილა)
• სისხლდენა (მაგალითად, ცხვირიდან ან ღრძილებიდან)
• ყაბზობა ან დიარეა
• მუცლის ტკივილი
• სახსრების ან კუნთების ტკივილი
• პირის სიმშრალე
• გემოს ცვლილება
• ხელებსა და ფეხებში ჩხვლეტა ან დაბუჟება (პერიფერიული ნეიროპათია)
• მძიმე ალერგიული / ინფუზიური რეაქციები
• გულის ფუნქციის დარღვევა (განსაკუთრებით კუმულაციური დოზებისას)
• თრომბოემბოლია (ღრმა ვენების თრომბოზი, ფილტვის ემბოლია)
• კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია (იშვიათად)
• ჭრილობის შეხორცების დაგვიანება