Protocol de tratament cu doxorubicină lipozomală și bevacizumab (cancer ovarian)

Protocolul Caelyx (doxorubicină lipozomală) și Altuzan (bevacizumab) pentru cancerul ovarian este un protocol de asociere utilizat în special în cancerul ovarian recidivat, rezistent sau sensibil la platină.

Caelyx (doxorubicină lipozomală pegilată) și Altuzan (bevacizumab) acționează în tratamentul cancerului ovarian prin mecanisme diferite, dar complementare.

Caelyx

Caelyx este un chimioterapic citotoxic. Molecula de doxorubicină se intercalează în lanțurile ADN și inhibă topoizomeraza II, perturbând replicarea ADN-ului și sinteza ARN-ului. Acest efect este mai pronunțat în fazele proliferative ale ciclului celular și declanșează apoptoza (moartea celulară programată) în celulele tumorale. Forma lipozomală pegilată permite persistența mai îndelungată în circulație, crește pătrunderea selectivă în țesutul tumoral și reduce expunerea țesuturilor sănătoase, diminuând reacțiile adverse clasice ale doxorubicinei, precum cardiotoxicitatea.

Altuzan

Altuzan este un anticorp monoclonal țintit. Se leagă de factorul de creștere VEGF-A (factorul de creștere endotelial vascular-A) și împiedică legarea acestuia de receptorii VEGF ai celulelor endoteliale. Astfel este inhibată formarea de noi vase sanguine de către tumoră (angiogeneza). Inhibarea vascularizării limitează sursa de nutrienți și oxigen a tumorii și contribuie la normalizarea vaselor tumorale anormale și permeabile, permițând pătrunderea mai omogenă și eficientă a chimioterapicelor în tumoră.

În asocierea acestor două medicamente, Caelyx distruge direct celulele tumorale prin leziuni ale ADN-ului, în timp ce Altuzan țintește rețeaua vasculară a tumorii, întrerupându-i alimentarea și facilitând accesul eficient al chimioterapiei. Astfel, efectul citotoxic și inhibarea creșterii vasculare se combină sinergic și cresc eficacitatea tratamentului.

Scopul tratamentului

• Distrugerea directă a celulelor tumorale: Caelyx declanșează moartea celulelor tumorale cu proliferare rapidă prin leziuni ale ADN-ului și inhibarea topoizomerazei II.
• Împiedicarea alimentării și creșterii tumorii: Altuzan oprește formarea de noi vase ale tumorii prin blocarea VEGF-A, reducând astfel sursa de oxigen și nutrienți.
• Creșterea accesului chimioterapiei la tumoră: Efectul de normalizare vasculară al Altuzan permite pătrunderea mai omogenă și eficientă a Caelyx în țesutul tumoral.
• Întârzierea progresiei bolii: Prin efectul sinergic, creșterea tumorii încetinește, iar supraviețuirea fără progresie se prelungește.
• Oferirea unei opțiuni suplimentare pacienților rezistenți la platină: Oferă o alternativă eficientă în special celor fără răspuns la tratamentele pe bază de platină sau cu recidivă rapidă.

Indicații terapeutice

• Asocierea Caelyx (doxorubicină lipozomală pegilată) și Altuzan (bevacizumab) este indicată în special în cancerul ovarian, cancerul trompelor uterine și carcinomul peritoneal primar rezistente sau cu sensibilitate redusă la chimioterapia pe bază de platină.
• Rezistența la platină se definește prin progresia sau recidiva bolii în decurs de șase luni de la ultimul tratament pe bază de platină.
• Această asociere a fost aprobată deoarece studiile clinice randomizate din Europa și SUA (de exemplu, studiul AURELIA) au demonstrat creșterea supraviețuirii fără progresie și a ratei de răspuns obiectiv la pacienții rezistenți la platină.
• A intrat în practica clinică și la pacienții sensibili la platină, dar cu recidive multiple și opțiuni terapeutice limitate. În plus, utilizarea este adecvată la cei care au primit anterior chimioterapie, au o stare generală compatibilă cu tratamentul, fără contraindicații la bevacizumab și cu funcții de organ suficiente.

Situații în care tratamentul nu este adecvat

• Hipersensibilitate la bevacizumab sau doxorubicină: Pacienții cu antecedente de reacții alergice severe la substanțele active sau excipienții celor două medicamente.
• Boli cardiace grave: Din cauza riscului de cardiotoxicitate cumulativă al Caelyx, persoanele cu insuficiență cardiacă avansată, aritmii grave, infarct miocardic recent sau disfuncție evidentă a ventriculului stâng.
• Tulburări hemoragice active sau cu risc înalt: Deoarece bevacizumab crește riscul de sângerare, nu se utilizează în situații precum hemoragie gastrointestinală activă, hemoptizie sau antecedente de hemoragie intracraniană.
• Intervenție chirurgicală majoră recentă sau probleme de vindecare a rănilor: Deoarece bevacizumab întârzie vindecarea, de obicei nu se inițiază în primele cel puțin 28 de zile după o intervenție chirurgicală majoră; nu se utilizează în prezența unei răni deschise, fistule sau infecții grave.
• Antecedente de perforație gastrointestinală sau fistulă: Deoarece bevacizumab crește riscul de perforație, este contraindicat în prezența acestor antecedente.
• Hipertensiune necontrolată: Deoarece bevacizumab poate produce hipertensiune, nu trebuie inițiat dacă tensiunea arterială nu este controlată înainte de tratament.
• Supresie medulară severă: Deoarece Caelyx produce mielosupresie, în prezența neutropeniei, trombocitopeniei sau anemiei evidente nu trebuie inițiat înaintea recuperării hematologice.
• Insuficiență renală sau hepatică avansată: Riscul de toxicitate crește deoarece farmacocinetica ambelor medicamente poate fi alterată; este necesară prudență mai ales la cei cu bilirubină crescută sau creștere evidentă a creatininei.
• Sarcina și alăptarea: Atât Caelyx, cât și bevacizumab prezintă risc de toxicitate fetală; sunt contraindicate în sarcină și nu trebuie utilizate în alăptare.

Situația rambursării SGK

Caelyx figurează în sistemul de rambursare SGK și este acoperit direct pentru pacienții eligibili.

Altuzan are rambursare limitată în lista SGK, iar utilizarea în cancerul ovarian rămâne frecvent în afara listei. Împreună cu autorizația de utilizare în afara indicației, rambursarea poate deveni obligatorie doar pe cale juridică, prin hotărâre judecătorească.

Intervalul dozelor

Altuzan (bevacizumab)

• Doză: 10 mg/kg prin perfuzie intravenoasă.
• Frecvență: La fiecare 14 zile.
• Durata administrării: Prima perfuzie se administrează în 90 de minute. Dacă este bine tolerată, următoarele perfuzii pot fi scurtate la 60 de minute, apoi la 30 de minute.
• Premedicație: De obicei nu este necesară; tensiunea arterială se verifică înainte de administrare din cauza riscului de hipertensiune.

Caelyx (doxorubicină lipozomală pegilată)

• Doză: 30 mg/m² prin perfuzie intravenoasă.
• Frecvență: La fiecare 28 de zile (poate fi administrat în aceeași zi cu Altuzan).
• Durata administrării: De obicei se administrează în 60 de minute. Prima perfuzie se începe lent, cu supraveghere atentă pentru reacții la perfuzie.
• Premedicație: Se pot administra antihistaminic (de exemplu, difenhidramină), antiemetic (de exemplu, ondansetron) și, dacă este necesar, corticosteroid în doză mică.

Note speciale:

• În timpul sau după administrarea Altuzan, pacientul este urmărit pentru hipertensiune severă, hemoragii, proteinurie și reacții la perfuzie.
• În timpul administrării Caelyx, se asigură supraveghere atentă pentru riscul de sindrom mână-picior, mucozită și mielosupresie.
• Ambele medicamente se pot administra prin acces venos central sau periferic, însă, deoarece Caelyx este iritant, trebuie prevenită extravazarea.

Situații care necesită atenție

Monitorizare cardiacă (legată de Caelyx)

• Doxorubicina prezintă risc de cardiotoxicitate cumulativă.
• Înainte de tratament și pe parcursul său trebuie măsurată ecocardiografic fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF).
• Este necesară prudență la pacienții cu antracicline utilizate anterior sau antecedente de boală cardiacă.

Controlul hipertensiunii (legate de Altuzan)

• Bevacizumab poate produce hipertensiune.
• Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de tratament.
• Dacă apare hipertensiune severă, tratamentul poate fi oprit definitiv sau temporar.

 Proteinuria și funcția renală

• Altuzan poate produce proteinurie.
• Înainte de tratament și pe parcursul său trebuie efectuat screeningul proteinuriei prin analize de urină.
• În cazul proteinuriei severe, tratamentul poate fi întrerupt temporar.

Riscul de hemoragie și tromboembolie

• Bevacizumab crește tendința de sângerare; nu se utilizează la pacienții cu hemoragie activă sau risc înalt.
• Pacienții cu risc de tromboză venoasă profundă (DVT), embolie pulmonară sau tromboembolie arterială trebuie monitorizați.

Riscul de perforație gastrointestinală

• Sub bevacizumab poate apărea rar o perforație gastrointestinală gravă.
• În cazul unor simptome precum peritonită sau durere abdominală severă, tratamentul trebuie oprit imediat.

Vindecarea rănilor și planificarea intervențiilor chirurgicale

• Bevacizumab întârzie vindecarea rănilor.
• Tratamentul trebuie oprit cu cel puțin 28 de zile înaintea unei intervenții chirurgicale majore și nu trebuie reluat până la vindecarea completă.

Mielosupresia și riscul de infecție (legate de Caelyx)

• Există risc de neutropenie, trombocitopenie și anemie.
• Trebuie efectuată hemoleucograma înainte de tratament și înaintea fiecărui ciclu.
• Dacă apare neutropenie severă sau neutropenie febrilă, tratamentul se amână și se administrează tratament de susținere.

Sindromul mână-picior și mucozita

• Caelyx poate produce eritrodisestezie palmo-plantară.
• Dacă apar roșeață, durere sau descuamare la mâini/picioare, se aplică măsuri locale de susținere și, dacă este necesar, se reduce doza.

Funcția hepatică

• Caelyx este metabolizat în ficat.
• Dacă bilirubina sau transaminazele sunt evident crescute, doza trebuie ajustată.

Sarcina și alăptarea

• Ambele medicamente prezintă risc de toxicitate fetală.
• Nu se utilizează în sarcină; se aplică o contracepție adecvată în timpul și după tratament.
• Nu se utilizează în timpul alăptării.

Reacții adverse

• Oboseală
• Greață
• Vărsături
• Scăderea poftei de mâncare
• Sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară)
• Mucozită / leziuni bucale
• Erupție, uscăciunea pielii sau prurit
• Rărirea sau căderea părului
• Anemie (scăderea globulelor roșii)
• Neutropenie (scăderea globulelor albe)
• Trombocitopenie (scăderea trombocitelor)
• Apariția infecțiilor
• Hipertensiune
• Proteinurie (proteine în urină)
• Hemoragii (precum sângerări nazale sau gingivale)
• Constipație sau diaree
• Durere abdominală
• Dureri articulare sau musculare
• Uscăciunea gurii
• Modificarea gustului
• Furnicături sau amorțeală la mâini și picioare (neuropatie periferică)
• Reacții alergice / la perfuzie grave
• Disfuncție cardiacă (mai ales la doze cumulative)
• Tromboembolie (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)
• Perforație gastrointestinală (rar)
• Întârzierea vindecării rănilor