Протокол липосомального доксорубицина и бевацизумаба при раке яичников

Протокол Caelyx (липосомальный доксорубицин) и Altuzan (бевацизумаб) при раке яичников — комбинированная схема, применяемая особенно при платинорезистентном или платиночувствительном рецидивирующем заболевании.

Caelyx (пэгилированный липосомальный доксорубицин) и Altuzan (бевацизумаб) действуют при раке яичников разными, но взаимодополняющими механизмами.

Caelyx

Caelyx — цитотоксический химиопрепарат. Молекула доксорубицина интеркалирует в цепи ДНК и, подавляя топоизомеразу II, нарушает репликацию ДНК и синтез РНК. Действие выражено в пролиферативных фазах клеточного цикла и запускает апоптоз (программируемую гибель) опухолевых клеток. Пэгилированная липосомальная форма дольше сохраняет препарат в кровотоке, повышает избирательное проникновение в опухоль и уменьшает воздействие на здоровые ткани, снижая классические побочные эффекты доксорубицина, например кардиотоксичность.

Altuzan

Altuzan — таргетное моноклональное антитело. Связываясь с фактором роста VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста A), препятствует его присоединению к рецепторам VEGF эндотелиальных клеток. Это подавляет образование новых сосудов опухоли (ангиогенез), ограничивая питание и кислород. Кроме того, нормализация аномальных проницаемых опухолевых сосудов позволяет химиопрепаратам проникать в опухоль равномернее и эффективнее.

В комбинации Caelyx напрямую уничтожает опухолевые клетки повреждением ДНК, а Altuzan воздействует на сосудистую сеть, ограничивает питание и облегчает эффективную доставку химиотерапии в опухоль. Цитотоксическое действие и подавление роста сосудов синергично объединяются, повышая эффективность лечения.

Цель лечения

• Напрямую уничтожать опухолевые клетки: Caelyx вызывает гибель быстро размножающихся клеток за счет повреждения ДНК и подавления топоизомеразы II.
• Препятствовать питанию и росту опухоли: Altuzan через блокаду VEGF-A останавливает образование новых сосудов, уменьшая снабжение опухоли кислородом и питательными веществами.
• Улучшать доставку химиотерапии в опухоль: нормализация сосудов под действием Altuzan помогает Caelyx равномернее и эффективнее проникать в опухолевую ткань.
• Задерживать прогрессирование заболевания: синергия замедляет рост опухоли и увеличивает выживаемость без прогрессирования.
• Предлагать дополнительный вариант при платинорезистентности: эффективная альтернатива, особенно при отсутствии ответа на платину или быстром рецидиве.

Показания к лечению

• Комбинация Caelyx (пэгилированный липосомальный доксорубицин) и Altuzan (бевацизумаб) показана особенно при раке яичников, маточных труб и первичной перитонеальной карциноме с устойчивостью или сниженной чувствительностью к химиотерапии на основе платины.
• Платинорезистентность — прогрессирование или рецидив в течение шести месяцев после последнего лечения препаратами платины.
• Комбинация одобрена по результатам рандомизированных исследований в Европе и США (например, AURELIA), показавших увеличение выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа при платинорезистентности.
• Она также вошла в практику при платиночувствительном заболевании с множественными рецидивами и ограниченными альтернативами. Подходит ранее получавшим химиотерапию пациентам с достаточной функцией органов и общим состоянием, без противопоказаний к бевацизумабу.

Когда лечение не подходит

• Гиперчувствительность к бевацизумабу или доксорубицину: тяжелая аллергическая реакция на действующее или вспомогательные вещества любого из препаратов в анамнезе.
• Серьезные заболевания сердца: из-за риска накопительной кардиотоксичности Caelyx — выраженная сердечная недостаточность, серьезная аритмия, недавний инфаркт или значимая дисфункция левого желудочка.
• Активное кровотечение или высокий риск нарушения гемостаза: бевацизумаб повышает риск кровотечения и не применяется при активном кровотечении ЖКТ, кровохарканье, внутричерепном кровотечении в анамнезе и подобных состояниях.
• Недавняя большая операция или проблемы заживления ран: бевацизумаб задерживает заживление, поэтому его обычно не начинают раньше чем через 28 дней после большой операции; при открытой ране, свище или серьезной инфекции не применяют.
• Перфорация ЖКТ или свищ в анамнезе: бевацизумаб повышает риск перфорации и при таком анамнезе противопоказан.
• Неконтролируемая гипертензия: бевацизумаб может повышать давление, поэтому до его контроля лечение начинать не следует.
• Тяжелое угнетение костного мозга: Caelyx вызывает миелосупрессию, поэтому при выраженной нейтропении, тромбоцитопении или анемии его нельзя начинать до восстановления кроветворения.
• Тяжелая почечная или печеночная недостаточность: фармакокинетика обоих препаратов может нарушаться, повышая риск токсичности; особенно нужна осторожность при высоком билирубине или выраженном росте креатинина.
• Беременность и грудное вскармливание: и Caelyx, и бевацизумаб несут риск токсичности для плода; противопоказаны при беременности и не должны применяться при грудном вскармливании.

Возмещение расходов SGK

Caelyx входит в систему возмещения SGK и напрямую оплачивается для подходящих пациентов.

Altuzan оплачивается SGK с ограничениями; применение при раке яичников часто остается вне перечня. При разрешении на применение вне инструкции обязать оплатить можно юридическим путем, через судебное решение.

Диапазон доз

Altuzan (бевацизумаб)

• Доза: 10 mg/kg внутривенной инфузией.
• Частота: Каждые 14 дней.
• Длительность введения: первую инфузию проводят за 90 минут. При хорошей переносимости следующие можно сократить до 60, затем до 30 минут.
• Премедикация: обычно не нужна; из-за риска гипертензии перед введением проверяют давление.

Caelyx (пэгилированный липосомальный доксорубицин)

• Доза: 30 mg/m² внутривенной инфузией.
• Частота: Каждые 28 дней (можно в один день с Altuzan).
• Длительность введения: обычно 60 минут. Первую инфузию начинают медленно, внимательно наблюдая за инфузионными реакциями.
• Премедикация: можно назначить антигистаминное (например, дифенгидрамин), противорвотное (например, ондансетрон) и при необходимости низкую дозу кортикостероида.

Особые примечания:

• Во время и после Altuzan наблюдают за тяжелой гипертензией, кровотечением, протеинурией и инфузионными реакциями.
• Во время Caelyx тщательно следят за ладонно-подошвенным синдромом, мукозитом и миелосупрессией.
• Оба препарата можно вводить через центральную или периферическую вену, но Caelyx раздражает ткани, поэтому нужно предотвращать экстравазацию.

Ситуации, требующие внимания

Наблюдение за сердцем (из-за Caelyx)

• Доксорубицин несет риск накопительной кардиотоксичности.
• До и во время лечения нужно измерять фракцию выброса левого желудочка (LVEF) с помощью ЭхоКГ.
• Осторожность нужна при предшествующих антрациклинах или заболеваниях сердца в анамнезе.

Контроль гипертензии (из-за Altuzan)

• Бевацизумаб может повышать давление.
• До лечения давление нужно взять под контроль.
• При тяжелой гипертензии лечение можно прекратить или приостановить.

 Протеинурия и функция почек

• Altuzan может вызывать протеинурию.
• До и во время лечения нужен анализ мочи для поиска протеинурии.
• При серьезной протеинурии возможен перерыв.

Риск кровотечения и тромбоэмболии

• Бевацизумаб повышает склонность к кровотечению; не применяется при активном кровотечении или высоком риске.
• Нужно наблюдать пациентов с риском тромбоза глубоких вен, легочной эмболии или артериальной тромбоэмболии.

Риск перфорации ЖКТ

• При бевацизумабе возможна редкая, но серьезная перфорация ЖКТ.
• При перитоните, сильной боли в животе и подобных признаках лечение немедленно отменяют.

Заживление ран и планирование операции

• Бевацизумаб задерживает заживление ран.
• Перед большой операцией его следует отменить как минимум за 28 дней и не возобновлять до полного заживления.

Миелосупрессия и риск инфекции (из-за Caelyx)

• Есть риск нейтропении, тромбоцитопении и анемии.
• Общий анализ крови нужен до лечения и перед каждым циклом.
• При тяжелой или фебрильной нейтропении лечение откладывают и проводят поддерживающую терапию.

Ладонно-подошвенный синдром и мукозит

• Caelyx может вызывать ладонно-подошвенную эритродизестезию.
• При покраснении, боли и шелушении кистей/стоп проводят местную поддержку и при необходимости снижают дозу.

Функция печени

• Caelyx метаболизируется в печени.
• При значительном повышении билирубина или трансаминаз нужна коррекция дозы.

Беременность и грудное вскармливание

• Оба препарата несут риск токсичности для плода.
• При беременности не применяются; во время и после лечения нужна подходящая контрацепция.
• При грудном вскармливании не применяются.

Побочные эффекты

• Усталость
• Тошнота
• Рвота
• Снижение аппетита
• Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия)
• Мукозит / язвы во рту
• Сыпь, сухость кожи или зуд
• Истончение или выпадение волос
• Анемия (уменьшение красных клеток крови)
• Нейтропения (уменьшение белых клеток крови)
• Тромбоцитопения (уменьшение кровяных пластинок)
• Развитие инфекции
• Гипертензия
• Протеинурия (белок в моче)
• Кровотечение (например, из носа, десен)
• Запор или диарея
• Боль в животе
• Боль в суставах или мышцах
• Сухость во рту
• Изменение вкуса
• Покалывание или онемение кистей и стоп (периферическая нейропатия)
• Тяжелые аллергические / инфузионные реакции
• Нарушение функции сердца (особенно при накоплении доз)
• Тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия)
• Перфорация ЖКТ (редко)
• Задержка заживления ран