پروتکل درمان با دوکسوروبیسین لیپوزومی و بواسیزوماب (تخمدان)

پروتکل درمان Caelyx (دوکسوروبیسین لیپوزومی) و Altuzan (بواسیزوماب) در سرطان تخمدان، ترکیبی است که به‌ویژه در سرطان تخمدان عودکردهٔ مقاوم یا حساس به پلاتین استفاده می‌شود.

Caelyx (دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله‌شده) و Altuzan (بواسیزوماب) در درمان سرطان تخمدان با سازوکارهای متفاوت اما مکمل یکدیگر عمل می‌کنند.

Caelyx

Caelyx داروی شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک است. مولکول دوکسوروبیسین میان رشته‌های DNA جای می‌گیرد و با مهار آنزیم توپوایزومراز II، همانندسازی DNA و ساخت RNA را مختل می‌کند. این اثر در مراحل تکثیر چرخهٔ سلولی برجسته‌تر است و آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی) را در سلول‌های تومور آغاز می‌کند. شکل لیپوزومی پگیله‌شده موجب ماندگاری طولانی‌تر دارو در گردش خون و افزایش ورود انتخابی به بافت تومور می‌شود و با کاهش مواجههٔ بافت‌های سالم، عوارض دوکسوروبیسین معمولی، مانند سمیت قلبی، را کمتر می‌کند.

Altuzan

Altuzan پادتن مونوکلونال هدفمند است. با اتصال به عامل رشد VEGF-A (عامل رشد اندوتلیال عروقی-A)، از اتصال آن به گیرنده‌های VEGF بر سلول‌های اندوتلیال جلوگیری می‌کند. در نتیجه، تشکیل رگ‌های خونی جدید در تومور (رگ‌زایی) مهار می‌شود. مهار تشکیل رگ، منبع مواد غذایی و اکسیژن تومور را محدود می‌کند؛ همچنین با کمک به اصلاح ساختار غیرطبیعی و نفوذپذیر عروق تومور، دسترسی یکنواخت‌تر و مؤثرتر داروهای شیمی‌درمانی به درون تومور را ممکن می‌سازد.

در ترکیب این دو دارو، Caelyx با آسیب DNA مستقیماً سلول‌های تومور را می‌کشد و Altuzan با هدف گرفتن شبکهٔ عروقی تومور، هم تغذیهٔ آن را قطع می‌کند و هم رسیدن مؤثر شیمی‌درمانی به تومور را آسان‌تر می‌سازد. به این ترتیب، اثر سلول‌کش و مهار رشد عروق به‌شکل هم‌افزا ترکیب می‌شوند و اثربخشی درمان افزایش می‌یابد.

هدف درمان

• حذف مستقیم سلول‌های تومور: Caelyx با آسیب DNA و مهار توپوایزومراز II، مرگ سلولی را در سلول‌های توموری با تکثیر سریع تحریک می‌کند.
• جلوگیری از تغذیه و رشد تومور: Altuzan با مهار VEGF-A، تشکیل رگ‌های جدید تومور را متوقف می‌کند و در نتیجه منابع اکسیژن و مواد غذایی تومور کاهش می‌یابد.
• افزایش دسترسی شیمی‌درمانی به تومور: اثر عادی‌سازی عروق توسط Altuzan موجب ورود یکنواخت‌تر و مؤثرتر Caelyx به بافت تومور می‌شود.
• به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری: اثر هم‌افزا، سرعت رشد تومور را کاهش و مدت بقای بدون پیشرفت را افزایش می‌دهد.
• فراهم کردن گزینهٔ درمانی اضافی برای بیماران مقاوم به پلاتین: به‌ویژه در بیمارانی که به درمان مبتنی بر پلاتین پاسخ نمی‌دهند یا زود عود می‌کنند، جایگزینی مؤثر فراهم می‌کند.

موارد مصرف درمان

• ترکیب Caelyx (دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله‌شده) و Altuzan (بواسیزوماب)، به‌ویژه در سرطان تخمدان، سرطان لولهٔ فالوپ و کارسینوم اولیهٔ صفاق که به شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین مقاوم شده یا حساسیتشان کاهش یافته است، مورد مصرف دارد.
• مقاومت به پلاتین به معنای پیشرفت یا عود بیماری طی شش ماه پس از آخرین درمان مبتنی بر پلاتین است.
• این ترکیب به علت افزایش بقای بدون پیشرفت و نرخ پاسخ عینی در بیماران مقاوم به پلاتین، که در مطالعات بالینی تصادفی‌شدهٔ اروپا و آمریکا (مانند مطالعهٔ AURELIA) نشان داده شد، تأیید شده است.
• همچنین در بیماران حساس به پلاتین با عودهای متعدد و گزینه‌های درمانی محدود، وارد کار بالینی شده است. علاوه بر این، استفاده در بیمارانی مناسب است که قبلاً شیمی‌درمانی گرفته‌اند، وضعیت عمومی مناسب برای درمان دارند، منع مصرف بواسیزوماب ندارند و عملکرد اندام‌هایشان کافی است.

شرایط نامناسب برای درمان

• حساسیت مفرط به بواسیزوماب یا دوکسوروبیسین: بیماران دارای سابقهٔ واکنش آلرژیک جدی به مادهٔ مؤثره یا مواد جانبی هر یک از دو دارو.
• بیماری‌های جدی قلبی: به علت خطر تجمعی سمیت قلبی Caelyx، افراد دارای نارسایی قلبی پیشرفته، آریتمی جدی، انفارکتوس اخیر میوکارد یا اختلال قابل‌توجه عملکرد بطن چپ.
• اختلال خونریزی فعال یا پرخطر: چون بواسیزوماب خطر خونریزی را افزایش می‌دهد، در شرایطی مانند خونریزی فعال گوارشی، خلط خونی یا سابقهٔ خونریزی داخل جمجمه استفاده نمی‌شود.
• جراحی بزرگ اخیر یا مشکلات ترمیم زخم: چون بواسیزوماب ترمیم زخم را به تأخیر می‌اندازد، معمولاً تا دست‌کم 28 روز پس از جراحی بزرگ شروع نمی‌شود؛ در حضور زخم باز، فیستول یا عفونت جدی استفاده نمی‌شود.
• سابقهٔ سوراخ‌شدگی گوارشی یا فیستول: به علت افزایش خطر سوراخ‌شدگی با بواسیزوماب، در صورت چنین سابقه‌ای منع مصرف دارد.
• پرفشاری خون کنترل‌نشده: چون بواسیزوماب ممکن است پرفشاری خون ایجاد کند، اگر پیش از درمان فشار خون کنترل نشده باشد، نباید شروع شود.
• سرکوب شدید مغز استخوان: چون Caelyx موجب سرکوب مغز استخوان می‌شود، در نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی یا کم‌خونی قابل‌توجه، نباید پیش از بهبود وضعیت خونی شروع شود.
• نارسایی پیشرفتهٔ کلیه یا کبد: چون فارماکوکینتیک هر دو دارو ممکن است مختل شود، خطر سمیت افزایش می‌یابد؛ به‌ویژه در افزایش بیلی‌روبین یا افزایش قابل‌توجه کراتینین باید احتیاط کرد.
• بارداری و شیردهی: هم Caelyx و هم بواسیزوماب خطر سمیت جنینی دارند؛ در بارداری منع مصرف دارند و در شیردهی نباید استفاده شوند.

وضعیت پوشش هزینه توسط SGK

Caelyx در سامانهٔ پوشش هزینهٔ SGK قرار دارد و برای بیماران واجد شرایط مستقیماً پرداخت می‌شود.

Altuzan در فهرست SGK پوشش محدودی دارد و مصرف آن برای سرطان تخمدان اغلب خارج از فهرست است. همراه با مجوز مصرف خارج از موارد تأییدشده، تنها از مسیر حقوقی و با حکم دادگاه می‌توان پرداخت را الزامی کرد.

فاصلهٔ دوزها

Altuzan (بواسیزوماب)

• دوز: 10 mg/kg، انفوزیون وریدی.
• دفعات تجویز: هر 14 روز.
• مدت تجویز: انفوزیون نخست در 90 دقیقه انجام می‌شود. اگر خوب تحمل شود، انفوزیون‌های بعدی را می‌توان به 60 و سپس 30 دقیقه کوتاه کرد.
• پیش‌دارو: معمولاً لازم نیست؛ به علت خطر پرفشاری خون، فشار خون پیش از تجویز بررسی می‌شود.

Caelyx (دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله‌شده)

• دوز: 30 mg/m²، انفوزیون وریدی.
• دفعات تجویز: هر 28 روز (می‌توان در همان روز Altuzan تجویز کرد).
• مدت تجویز: معمولاً طی 60 دقیقه تجویز می‌شود. انفوزیون نخست آهسته آغاز و از نظر واکنش‌های انفوزیون به‌دقت پایش می‌شود.
• پیش‌دارو: می‌توان آنتی‌هیستامین (مانند دیفن‌هیدرامین)، داروی ضدتهوع (مانند اندانسترون) و در صورت نیاز کورتیکواستروئید با دوز کم تجویز کرد.

نکات ویژه:

• هنگام تجویز Altuzan یا پس از آن، بیمار از نظر پرفشاری خون شدید، خونریزی، پروتئینوری و واکنش‌های انفوزیون پایش می‌شود.
• هنگام تجویز Caelyx، پایش نزدیک برای خطر سندرم دست‌وپا، موکوزیت و سرکوب مغز استخوان انجام می‌شود.
• هر دو دارو را می‌توان از مسیر وریدی مرکزی یا محیطی داد، اما چون Caelyx محرک است، باید از نشت آن به خارج از رگ جلوگیری شود.

موارد نیازمند توجه

پایش قلبی (به علت Caelyx)

• دوکسوروبیسین خطر تجمعی سمیت قلبی دارد.
• پیش از درمان و در طول آن، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) باید با اکوکاردیوگرافی اندازه‌گیری شود.
• در افراد دارای سابقهٔ مصرف آنتراسیکلین یا بیماری قلبی باید احتیاط کرد.

کنترل پرفشاری خون (ناشی از Altuzan)

• بواسیزوماب ممکن است پرفشاری خون ایجاد کند.
• پیش از درمان، فشار خون باید کنترل شود.
• اگر پرفشاری خون شدید ایجاد شود، می‌توان درمان را قطع کرد یا موقتاً متوقف ساخت.

 پروتئینوری و عملکرد کلیه

• Altuzan ممکن است موجب پروتئینوری شود.
• پیش از درمان و در طول آن، غربالگری پروتئینوری با آزمایش ادرار انجام شود.
• در پروتئینوری شدید می‌توان درمان را موقتاً متوقف کرد.

خطر خونریزی و ترومبوآمبولی

• بواسیزوماب تمایل به خونریزی را افزایش می‌دهد؛ در بیماران دارای خونریزی فعال یا خطر بالا استفاده نمی‌شود.
• بیماران در معرض خطر DVT، آمبولی ریه یا ترومبوآمبولی شریانی باید پایش شوند.

خطر سوراخ‌شدگی گوارشی

• با بواسیزوماب ممکن است سوراخ‌شدگی گوارشی نادر اما جدی رخ دهد.
• در نشانه‌هایی مانند پریتونیت یا درد شدید شکم، درمان باید فوراً قطع شود.

ترمیم زخم و برنامه‌ریزی جراحی

• بواسیزوماب ترمیم زخم را به تأخیر می‌اندازد.
• درمان باید دست‌کم 28 روز پیش از جراحی بزرگ قطع شود و تا کامل شدن ترمیم، دوباره آغاز نشود.

سرکوب مغز استخوان و خطر عفونت (ناشی از Caelyx)

• خطر نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم‌خونی وجود دارد.
• پیش از درمان و پیش از هر دوره، شمارش کامل خون انجام شود.
• اگر نوتروپنی شدید یا نوتروپنی تب‌دار ایجاد شود، درمان به تعویق می‌افتد و درمان حمایتی داده می‌شود.

سندرم دست‌وپا و موکوزیت

• Caelyx ممکن است اریترودیس‌استزی کف دست‌وپا ایجاد کند.
• در قرمزی، درد و پوسته‌ریزی دست‌ها/پاها، حمایت موضعی و در صورت نیاز کاهش دوز انجام می‌شود.

عملکرد کبد

• Caelyx در کبد متابولیزه می‌شود.
• اگر بیلی‌روبین یا ترانس‌آمینازها به‌طور چشمگیری افزایش یافته‌اند، دوز باید تنظیم شود.

بارداری و شیردهی

• هر دو دارو خطر سمیت جنینی دارند.
• در بارداری استفاده نمی‌شوند؛ طی درمان و پس از آن باید پیشگیری مناسب از بارداری انجام شود.
• در دورهٔ شیردهی استفاده نمی‌شوند.

عوارض جانبی

• خستگی
• تهوع
• استفراغ
• کاهش اشتها
• سندرم دست‌وپا (اریترودیس‌استزی کف دست‌وپا)
• موکوزیت/زخم‌های دهان
• بثورات، خشکی پوست یا خارش
• نازک شدن یا ریزش مو
• کم‌خونی (کاهش گلبول‌های قرمز)
• نوتروپنی (کاهش گلبول‌های سفید)
• ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت‌ها)
• بروز عفونت
• پرفشاری خون
• پروتئینوری (پروتئین در ادرار)
• خونریزی (مانند خون‌دماغ یا خونریزی لثه)
• یبوست یا اسهال
• درد شکم
• درد مفصل یا عضله
• خشکی دهان
• تغییر چشایی
• گزگز یا بی‌حسی دست‌وپا (نوروپاتی محیطی)
• واکنش‌های جدی آلرژیک/انفوزیون
• اختلال عملکرد قلب (به‌ویژه با دوزهای تجمعی)
• ترومبوآمبولی (ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه)
• سوراخ‌شدگی گوارشی (به‌ندرت)
• تأخیر در ترمیم زخم