Umfassende Genomtests für alle Krebspatienten – Ist eine NGS-Analyse nötig?

Krebs und genomische Medizin

Krebs ist eine genetisch bedingte Erkrankung. Veränderungen unserer Gene können daher seine Entstehung und Entwicklung beeinflussen. Dank technischer und genetischer Fortschritte wird in den vergangenen Jahren die Sequenzierung der Tumor-DNA von Krebspatienten häufiger durchgeführt. Das hilft dabei, neue Behandlungsansätze zu erkennen. Manche Forschende bezweifeln jedoch, dass jeder Krebspatient davon profitieren kann.

Das Humangenomprojekt und die Technologie der DNA-Sequenzierung

Das Humangenomprojekt markiert einen Ausgangspunkt für eine gewaltige technische Entwicklung. Die Bekanntgabe der „endgültigen“ Sequenz der menschlichen DNA mit ungefähr 3,2 Milliarden Nukleotidbasen in sechs Science-Artikeln im Jahr 2002 galt als großer wissenschaftlicher Erfolg. Dafür wurde eine weiterentwickelte Methode der DNA-Sequenzierung eingesetzt, die Sanger-Sequenzierung.

Bei der DNA-Sequenzierung wird die genaue Reihenfolge der Nukleotide oder „Basen“ eines DNA-Strangs bestimmt. Viele Genetiker betrachten die Sanger-Sequenzierung als Goldstandard, weil sie bestimmte Mutationen, Umlagerungen oder Varianten in gezielt untersuchten Genen mit hoher Genauigkeit erkennen kann. Das Verfahren erfasst jedoch jeweils nur einen DNA-Abschnitt und kann teuer sowie zeitaufwendig sein.

Neuere Sequenzierverfahren können längere Abschnitte des genetischen Codes präzise lesen. Dadurch ließen sich Lücken im menschlichen Genom schließen, die in der Begeisterung über die ersten Ergebnisse des Humangenomprojekts übersehen worden waren. Die Technik mit der schnellsten praktischen Anwendung für Ärzte und Patienten ist jedoch die Sequenzierung der nächsten Generation, kurz NGS.

Parallelität im großen Maßstab: Sequenzierung der nächsten Generation

NGS kann Millionen DNA-Fragmente gleichzeitig sequenzieren. Damit lassen sich Hunderte oder sogar Tausende Gene zugleich auf Mutationen oder Biomarker untersuchen. In der Genomik wird NGS deshalb als „Hochdurchsatz“-Sequenzierverfahren bezeichnet.

In der Onkologie hat die genomische Profilierung mit NGS neue Behandlungsansätze ermöglicht. Sie half beispielsweise, Schwachstellen von Tumorzellen zu erkennen, die zur Entwicklung gezielter Wirkstoffe wie Tyrosinkinasehemmern führten, sowie in krebsassoziierten Genen erbliche Mutationen, etwa in BRCA1 und BRCA2 zu identifizieren. Daraus ergab sich eine Behandlung mit PARP-Hemmern.

Viele Onkologen bestellen NGS-Panels inzwischen routinemäßig als genetisches Diagnoseverfahren und zur Therapieplanung, um krebsfördernde oder therapeutisch nutzbare Schwachstellen zu finden.

Routinesequenzierung und ihre Auswirkungen auf Patienten

Kosten und Bearbeitungszeit der NGS-Sequenzierung sind im vergangenen Jahrzehnt kontinuierlich gesunken. Manche Krebszentren, etwa das amerikanische Dana-Farber Cancer Institute, lassen diese Tests bei allen Krebspatienten durchführen. Zugleich muss man anerkennen, dass eine für manche unverzichtbare Untersuchung für andere unzugänglich oder unbezahlbar sein kann.

2013 kostete eine Genexpressionsprofilierung ungefähr 400 Dollar. Ein Jahrzehnt später lagen die Kosten laut dem Genetikunternehmen Illumina bei weniger als 25 Dollar für eine einzelne Probe mit 65 untersuchten Zielstrukturen. Entscheidend sind jedoch nicht nur die Testkosten: Die bioinformatische Interpretation ist mindestens ebenso wichtig wie die Testtechnik.

Nützlich oder nicht? Der umstrittene Einsatz von NGS

In einem aktuellen Artikel vertreten spanische Forschende die Ansicht, dass NGS zwar vielen Krebspatienten nützt, aber möglicherweise nicht allen.

Dr. Ramon Colomer und seine Kollegen von der Universidad Autónoma de Madrid und dem Hospital Universitario La Princesa in Madrid, Spanien, stellten in einer online in eClinical Medicine veröffentlichten Studie fest, dass NGS nur geringe Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse hatte.

Die Beobachtungsstudie umfasste 139 Krebspatienten, deren Tumoren zwischen 2017 und 2020 mittels NGS untersucht wurden.

Kleine Chancen, große Gewinne

Bei 111 der 139 Fälle fanden die Forschenden zwischen Patienten mit durch NGS identifizierten Medikamentenzielen und Patienten ohne solche Ziele keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS).

Auch zwischen Patienten, die aufgrund der NGS-Ergebnisse ein bestimmtes Medikament erhielten, und den übrigen gab es keinen signifikanten PFS-Unterschied. Ebenso zeigte sich kein signifikanter Unterschied danach, ob Tumoren gemäß der ESCAT-Skala der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) ein geeignetes oder ungeeignetes therapeutisches Ziel darstellten.

Allerdings zeigte sich ein signifikanter Unterschied, wenn NGS aufgrund der ärztlichen Einschätzung eines möglichen klinischen Nutzens durchgeführt worden war.

Bei Patienten aus den vorgeschlagenen Kategorien mit erwartbarem Nutzen lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 319 Tagen. Dazu gehörten Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs oder Dickdarmkrebs sowie mit malignem Melanom und molekularen Markern für die Erstbehandlung.

Bei Patienten, für die NGS als voraussichtlich nicht hilfreich galt, also bei rasch fortschreitendem Krebs, kurzer Lebenserwartung, schlechtem Allgemeinzustand oder fortgeschrittener Erkrankung ohne Standardtherapie, betrug das mediane PFS dagegen nur 123 Tage.

Die Forschenden stellten außerdem fest, dass NGS bei frühen Krebsstadien mit einer definitiven Behandlung sowie bei Krebserkrankungen mit verfügbarer Standardtherapie, die keine genetische Profilierung erfordert, nicht nötig sei.

Erstautor Colomer schrieb: „Unsere Daten zeigen, dass die nach NGS gewonnenen Ergebnisse aus der Versorgungspraxis wesentlich zur klinischen Entscheidungsfindung beitragen, etwa bei fortgeschrittenem Krebs, der meist mehrere genetische Marker benötigt, bei fortgeschrittenen seltenen Krebsarten oder bei der Suche nach Teilnehmern für molekulare klinische Studien. Bei schlechtem allgemeinem Leistungszustand, rasch fortschreitendem Krebs, kurzer Lebenserwartung oder fehlenden Standardbehandlungen scheint NGS dagegen keinen zusätzlichen Wert zu bieten.“

Dr. Nilay Sethi vom Dana-Farber, der nicht an der Studie beteiligt war, hielt den Ansatz der Forschenden für zu streng. Selbst bei geringer Aussicht auf einen Nutzen könne die Sequenzierung zuvor unerwartete therapeutisch nutzbare Zielstrukturen aufdecken.

Sethi: „Es fiele mir schwer, einem Patienten zu sagen: Wir glauben nicht, dass die Sequenzierung Ihnen helfen wird“, sagte er. „Selbst bei diesem kleinen prozentualen Anteil würde ich den Tumor sequenzieren, wenn die Sequenzinformationen zu einem deutlich wirksamen Medikament führen könnten.“

Er wies außerdem darauf hin, dass genetische Panels laufend weiterentwickelt werden. Bisher unbekannte oder unerwartete Veränderungen und Zielstrukturen zu erkennen, könne schon in naher Zukunft einen echten klinischen Nutzen für die Versorgung haben.

Sethi sagte: „Ich habe das Gefühl, dass sich aus der Sicht der Sequenzierung alles in eine positive Richtung bewegt.“

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Meilensteine der menschlichen Molekulargenetik und Genomik – Ein kurzer historischer Überblick

Abkürzungen: Cas9: CRISPR-assoziiertes Protein 9 / CRISPR: gruppierte, regelmäßig angeordnete kurze palindromische Wiederholungen / HGP: Humangenomprojekt / NIH: National Institutes of Health der USA

• 1973 – Herbert Boyer und Stanley Cohen entwickeln die rekombinante DNA-Technologie.
• 1977 – Walter Gilbert und Fredick Sanger entdecken Verfahren zur DNA-Sequenzierung.
• 1983 – Kary Mullis erfindet die Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
  James Gusella und Nancy Wexler ordnen erstmals ein krankheitsassoziiertes Gen molekular einem menschlichen Chromosom zu.
• 1986 – Leroy Hood erfindet einen automatischen DNA-Sequenzierer.
• 1990 – NIH und das Energieministerium starten das Humangenomprojekt (HGP).
• 1994 – Die Ziele des HGP zur Kartierung der menschlichen Genetik werden erreicht. 
• 1995 – Die Ziele des HGP zur Kartierung der menschlichen Genetik werden erreicht.
• 1996 – Das HGP beginnt, Strategien für die Sequenzierung des menschlichen Genoms im großen Maßstab zu testen.
• 1997 – In den später sogenannten „Bermuda-Prinzipien“ befürworten HGP-Forschende die schnelle öffentliche Bereitstellung von Genomsequenzdaten ohne Nutzungsbeschränkungen.
• 2001 – Das internationale HGP-Konsortium veröffentlicht den ersten Entwurf der menschlichen Genomsequenz; die Gruppe von J. Craig Venter bei der Celera Genomics Association veröffentlicht eine weitere Fassung.
• 2002 – Das internationale HapMap-Projekt beginnt, Daten über menschliche genetische Varianten zu sammeln, um die Identifizierung von Genen zu beschleunigen, die mit häufigen Krankheiten verbunden sind.
• 2003 – Mit einer Referenzsequenz des menschlichen Genoms wird das HGP zwei Jahre früher als geplant abgeschlossen.
• 2006 – Die NIH starten den Krebsgenomatlas (TCGA), um mehr als 20000 Proben aus 33 Krebsarten molekular zu charakterisieren.
• 2008 – In den USA wird ein Gesetz gegen genetische Diskriminierung verabschiedet, das vor einer benachteiligenden Verwendung genetischer Informationen in Krankenversicherung und Beschäftigung schützen soll.
• 2009 – Als klinische Premiere sequenzieren Forschende in Wisconsin sämtliche Gene eines 5-jährigen Jungen und lokalisieren damit eine neue Erkrankung, was eine lebensrettende Behandlung ermöglicht.
• 2012 – Das Konsortium Human Heredity and Health in Africa (H3Africa) hält seine Gründungssitzung in Addis Abeba, Äthiopien, ab.
• Emanuella Charpentier und Jennifer Doudna zeigen, dass CRISPR DNA in vitro verändern kann. Dafür erhalten sie 2020 den Friedensnobelpreis im Fach Chemie. Ungefähr 6 Monate später weisen Feng Zhang und George Church unabhängig voneinander die CRISPR-Bearbeitung in Säugetierzellen nach.
• 2018 – TCGA veröffentlicht den Pan-Krebs-Atlas mit einer Sammlung krebsübergreifender Analysen des gesamten Datensatzes.
  Die NIH beginnen mit der Aufnahme für das Forschungsprogramm „All of Us“, eine große Forschungsressource mit mehr als 1 Million Teilnehmern, die genetische, gesundheitliche und Umweltdaten beisteuern sollen.
• 2020 – Der erste Patient mit Sichelzellanämie wird mithilfe von CRISPR-Cas9 über einen Ex-vivo-Ansatz behandelt.