Warum ging der Medizinnobelpreis 2017 erneut an den zirkadianen Rhythmus?

Zirkadianer Rhythmus und Nobelpreis

Wir glauben innerlich an einen Lebensrhythmus und versuchen entsprechend zu leben. Unsere biologische Uhr, der zirkadiane Rhythmus, lässt uns rechtzeitig schlafen und erwachen und steuert Blutdruck, Temperatur, Herzfrequenz sowie Schlaf-Wach-Rhythmus. Betrachten wir gemeinsam die molekulare Erforschung der immer häufiger genannten biologischen Uhr. Danach besuchen wir im Leben einen der am Lebensrhythmus gescheiterten3 Nobelpreisträger.

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Nobelpreis für Medizin oder Physiologie 2017

Den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie 2017 erhielten 3 amerikanische Wissenschaftler: Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young. Ihre Arbeiten untersuchten den zirkadianen Rhythmus molekular. Den inneren biologischen Rhythmus kannte die Menschheit bereits länger: Im 18. Jahrhundert beobachtete Astronom Jean Jacques d'Ortous de Mairan praktisch an Mimosen, dass sich Blätter tagsüber zur Sonne öffneten und abends schlossen. Um das Verhalten ohne Sonnenlicht zu prüfen, stellte er die Pflanze dunkel. Sie behielt dennoch ihre normale Tagesaktivität bei. Dies war nur mit einer eigenen inneren Uhr möglich. Spätere Studien zeigten sie auch bei Menschen und anderen Tieren. Nun mussten die molekularen Grundlagen und die steuernden Gene entdeckt werden.

Von links nach rechts: Jeffrey C. Hall; Michael Rosbash; Michael W. Young

Wie arbeitet unsere biologische Uhr?

In den 70ern untersuchten Seymour Benzer und sein Student bei Fruchtfliegen das die biologische Uhr steuernde Gen . In einem unbekannten Gen hatten sie eine Mutation erzeugt und dadurch die Uhr gestört. Sie nannten das Gen period , konnten es aber weder isolieren noch seine Wirkung vollständig zeigen. Im Jahr 90 isolierten es die späteren Nobelpreisträger Jeffrey C. Hall und Michael Rosbash. Sein PER-Protein wurde nachts in der Zelle produziert und gespeichert, tagsüber abgebaut: So lief der biologische Zyklus. Unklar blieb, wie die nächtliche Produktion beendet wird und die Uhr sich bis zur nächsten Produktion verzögert. Antworten kamen vom weiteren Preisträger Michael W. Young.

Ende und Verzögerung der Proteinproduktion

Young isolierte im Jahr 94 das „zeitlos“ bedeutende timeless-Gen. Sein „TIM“-Protein transportiert PER aus dem Zytoplasma außerhalb des Zellkerns in den Kern, verbindet sich dort mit PER und stoppt seine Produktion. Im Jahr 98 entdeckte Young außerdem „doubletime“, das durch „DBT“-Produktion die Bildung von PER verzögert.

Diese wertvollen Arbeiten klären den zirkadianen Rhythmus auf. Die biologische Uhr passt Physiologie an Tagesphasen an und beeinflusst Verhalten, Hormonausschüttung, höchste oder niedrigste Wachsamkeit, koordinierte Bewegung und andere Aktivitäten.

Abbildung 1: Biologische Uhren werden durch Schwankungen des vom period-Gen gebildeten PER kontrolliert (1). Das vom TIMELESS-Gen erzeugte TIM bringt dieses PER in den Zellkern (2); dort angesammeltes PER hemmt die momentane Aktivität von period.

Abbildung 2: Weitere Proteine sind für die period-Genexpression nötig. Das von Timeless kodierte TIM interagiert mit PER. Dies ist für die Ansammlung von PER im Kern und die Hemmung von period entscheidend. DBT wird von doubletime kodiert. DBT ist eine Proteinkinase, die PER phosphoryliert und den Abbau von PER bewirkt. Dieser DBT-vermittelte Abbau von PER trägt zur Verzögerung zwischen period-mRNA und Ansammlung von PER bei. Die von clock und cycle genes kodierten CLK und CYK sind zwei period-aktivierende Transkriptionsfaktoren.

Hinweis: Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, das zur Regulierung der Gentranskription an eine bestimmte DNA-Sequenz bindet. Transkription kopiert die Nukleotidsequenz der DNA mithilfe der RNA-Polymerase in eine RNA-Sequenz, also die Übertragung genetischer Information von DNA auf RNA.

Die zirkadiane Uhr beeinflusst die Körperphysiologie vielfältig: Sie reguliert Schlaf, Essverhalten, Hormonausschüttung, Blutdruck und Temperatur. Ein großer Teil unserer Gene unterliegt ihrer Kontrolle.

Hinter den Kulissen der Wissenschaft – das Leid des Forschers

Erfolgsgeschichten enden leider nicht immer glücklich. Forscherleben enthalten mehr Mühen als Triumph und Glück. Jeffrey C. Hall, einer der 3 Entdecker unserer biologischen Uhr, verließ vor ungefähr 10 Jahren die Wissenschaft. Etwa die Hälfte seiner in den 1980ern begonnenen Karriere widmete er der Uhr. Er ging unglücklich, weil Unterstützung und Fördermittel für die Fortsetzung fehlten. In seinem Landhaus gab er Current Biology ein langes Interview über ernste Probleme. Weil seine Vision unverstanden blieb, verlor die Welt einen nobelpreiswürdigen Geist.

Die Lehre aus Halls Geschichte: Wenn wir Menschen für die Zukunft ausbilden wollen, müssen wir gemeinsam erfolgreiche Generationen fördern und Wissenschaft und Fortschritt unter allen Umständen unterstützen.

Was bedeuten diese Studien für uns?

• Der zirkadiane Rhythmus spielt bei Hormonausschüttung, Schlafregulation, Reparatur von DNA-Schäden und Blutdruckkontrolle eine wichtige Rolle.
• Bekanntlich ist die Anhäufung von DNA-Schäden die grundlegende Krebsursache. Der zirkadiane Rhythmus beteiligt sich an der DNA-Reparatur. Seine Proteine könnten neue Krebsbehandlungen ermöglichen. 
• Er beeinflusst die Krankheitsbehandlung wesentlich. Neuere Studien fanden, dass manche Krebsmedikamente je nach zirkadianem Rhythmus unterschiedlich wirken. 
• Viele Alltagsfaktoren wie Schlafmangel, zu viel Kaffee und andere Stimulanzien einschließlich Nikotin, Stress und Nachtarbeit beeinträchtigen den Rhythmus und begünstigen Erkrankungen. Sein Mechanismus gehört deshalb zu den grundlegendsten Themen moderner Medizin.

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