Was ist die familiäre adenomatöse Polyposis?

Was ist die familiäre adenomatöse Polyposis?

Die familiäre adenomatöse Polyposis (Familial Adenomatous Polyposis = FAP) ist eine erbliche genetische Erkrankung. Sie wird diagnostiziert, wenn eine Person mehr als 100 adenomatöse Dickdarmpolypen entwickelt.

Was ist ein adenomatöser Polyp?

Ein adenomatöser Polyp ist ein Bereich, in dem normale Zellen der Dickdarmschleimhaut eine Masse im Darmkanal bilden. Bei Menschen mit FAP entstehen Polypen im Durchschnitt etwa im Alter von 10 Jahren. Bei den meisten bilden sich bis zum Alter von 35 Jahren mehrere Dickdarmpolypen. Wird FAP nicht erkannt und behandelt, ist die Wahrscheinlichkeit für kolorektalen Krebs sehr hoch.

Unten ist ein Foto der Innenfläche eines operativ entfernten Dickdarmabschnitts mit zahlreichen adenomatösen Polypen zu sehen:

Menschen mit FAP haben ein erhöhtes Risiko für Krebs anderer Organe wie Magen, Dünndarm, Bauchspeicheldrüse und Gallenwege. Bei Kindern mit FAP ist das Risiko für ein Hepatoblastom, eine seltene Leberkrebsart, erhöht. Bei manchen entstehen zudem Desmoidtumoren beziehungsweise desmoide Fibromatose, eine örtlich aggressive, nicht krebsartige Tumorart, sowie eine seltene Hirntumorart namens Medulloblastom. Auch das Risiko für papillären Schilddrüsenkrebs ist erhöht.

Welche Symptome hat die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)?

Nicht alle Anzeichen und Befunde bei FAP hängen mit Krebs zusammen. Weitere Merkmale sind:

• Osteome, also nicht krebsartige Knochenwucherungen, meist am Kiefer
• Überzählige, fehlende oder nicht durch das Zahnfleisch durchgebrochene Zähne
• Kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE). Diese bei der Geburt vorhandene Augenerkrankung beeinträchtigt das Sehen nicht, kann aber bei einer augenärztlichen Untersuchung mit einem speziellen Instrument, dem Ophthalmoskop, erkannt werden.
• Nicht krebsartige Hautveränderungen wie Epidermoidzysten und Fibrome
• Raumforderungen der Nieren

Gibt es Unterformen der FAP?

Es gibt Unterformen, die sich in ihren klinischen Merkmalen unterscheiden können, darunter:

• Die klassische FAP ist üblicherweise wie oben beschrieben durch mehr als 100 kolorektale Polypen gekennzeichnet. Die operative Entfernung eines Dickdarmteils ist die wirksamste Möglichkeit, die Polypen zu kontrollieren und das Darmkrebsrisiko zu senken.
• Die abgeschwächte (attenuierte) FAP ist meist mit zahlreichen adenomatösen kolorektalen Polypen verbunden, etwa 20 bis 100. Bei Menschen mit abgeschwächter FAP entstehen häufig lebenslang weitere adenomatöse Dickdarmpolypen. Werden sie nicht entfernt, steigt das Risiko für kolorektalen Krebs. Sie entwickeln Polypen gewöhnlich später im Leben als Menschen mit klassischer FAP. Noch ist unklar, ob Familien mit abgeschwächter FAP dieselben Risiken für andere Krebsarten und weitere FAP-assoziierte Merkmale haben wie Familien mit klassischer FAP.
• Das Gardner-Syndrom ist eine Variante der FAP. Wie bei FAP entwickeln die Betroffenen zahlreiche adenomatöse Dickdarmpolypen. Zusätzlich können außerhalb der Verdauungsorgane weitere Tumoren entstehen, darunter;
  • Epidermoidzysten (Knoten in oder unter der Haut)
  • Fibrome
  • Desmoidtumoren (nicht krebsartige fibröse Tumoren, die überall im Körper entstehen können)
  • Osteome (Knoten im oder auf dem Knochen)
• Das Turcot-Syndrom gilt nicht als eigenständige genetische Erkrankung, sondern als Variante von FAP oder dem Lynch-Syndrom. Menschen mit Turcot-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für mehrere adenomatöse Dickdarmpolypen, kolorektale Krebserkrankungen und Hirntumoren. Welche Hirntumorart auftritt, hängt meist davon ab, ob das Turcot-Syndrom eher dem Lynch-Syndrom oder der FAP ähnelt. Die beiden häufigsten Hirntumorarten beim Turcot-Syndrom sind:
  • Glioblastom: Diese Hirntumorart ist eine aggressive Form des Astrozytoms und kommt häufig in Familien mit Merkmalen des Lynch-Syndroms vor.
  • Medulloblastom: Dieser Hirntumor beginnt im Kleinhirn im hinteren Teil des Gehirns. Das Medulloblastom tritt am häufigsten bei Kindern auf und wird meist in Familien mit FAP-Merkmalen gefunden.

Was verursacht die klassische FAP und ihre Unterformen?

FAP wird innerhalb einer Familie von Generation zu Generation weitergegeben. Bereits bei der Geburt vorhandene APC-Gen-Mutationen (genetische Veränderungen) sind mit FAP, abgeschwächter FAP, Gardner-Syndrom und Turcot-Syndrom verbunden.

Eine solche Veränderung in einem Gen kann auch als genetische Mutation, Genveränderung, pathogene Keimbahnveränderung (erblich) oder zerstörende Genveränderung bezeichnet werden.

APC steht für adenomatöse Polyposis coli. Eine Person mit einer genetischen Veränderung, die die Funktion des APC-Gens beeinträchtigt, hat ein erhöhtes lebenslanges Risiko für mehrere kolorektale Polypen (Dutzende oder Hunderte), kolorektalen Krebs und/oder andere Krebserkrankungen des Verdauungssystems.

Nicht alle Menschen mit FAP haben eine familiäre Vorgeschichte. Bei einem von drei Betroffenen entsteht im APC-Gen eine De-novo-Keimbahnmutation (erblich; de novo bedeutet „neu“).

Nicht alle Menschen mit kolorektaler Polyposis haben FAP. Bei manchen wurden zwei Mutationen im MUTYH-Gen, auch als MYH-Gen bekannt, gefunden, die mit der MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP) verbunden sind. Kolorektale Polypen bei Menschen mit FAP oder MAP werden als „Adenome oder adenomatöser" Typ eingeordnet. Bei Menschen mit kolorektaler Polyposis und Polypen vom „hamartomatösen, entzündlichen oder juvenilen" Typ können dagegen Veränderungen in anderen Genen vorliegen, wie bei juveniler Polyposis.

Um genetische Mutationen im APC-Gen oder MUTYH-Gen bei FAP oder abgeschwächter FAP nachzuweisen, kann ein spezieller Gentest durchgeführt werden. Wird eine bestimmte, die Genfunktion beeinträchtigende Mutation gefunden, werden weitere Familienmitglieder untersucht. Wenn bei ihnen dieselbe Mutation festgestellt wird, erhalten auch sie die Diagnose FAP oder abgeschwächte FAP.

Wie werden klassische FAP und ihre Unterformen an spätere Generationen vererbt?

Normalerweise besitzt jede Zelle 2 Genkopien, eine von der Mutter und eine vom Vater. FAP mit einer nachweislich die Genfunktion beeinträchtigenden APC-Mutation folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Mutation in nur einer Genkopie reicht aus, damit die Erkrankung entsteht. Ein Elternteil mit der Mutation kann dem Kind also eine Kopie des normalen oder des veränderten Gens weitergeben. Deshalb beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind die Mutation eines betroffenen Elternteils erbt, 50%. Auch Geschwister oder Eltern einer Person mit der Mutation haben eine Wahrscheinlichkeit von 50%, dieselbe Mutation zu tragen. Werden die Eltern jedoch negativ getestet, findet sich also bei ihnen keine Mutation, sinkt das Risiko für Geschwister deutlich. Es kann dennoch höher als das durchschnittliche Risiko bleiben.

Für Menschen mit einem erblichen Krebssyndrom und Kinderwunsch gibt es mehrere Möglichkeiten. Die Präimplantationsdiagnostik (PGT) ist ein medizinisches Verfahren, das zusammen mit einer In-vitro-Fertilisation (IVF) durchgeführt wird und es ermöglichen kann, ein Kind zu bekommen, ohne eine bestimmte Genmutation weiterzugeben. Die Eizellen der Frau werden entnommen und im Labor befruchtet. Wenn die Embryonen eine bestimmte Größe erreicht haben (ungefähr 8 Zellen), wird 1 Zelle entnommen und auf die betreffende Erbkrankheit getestet. Anschließend können die Eltern Embryonen ohne die Mutation für die Übertragung in die Gebärmutter auswählen. PGT wird seit mehr als zwanzig Jahren zur Vorbeugung verschiedener erblicher Krebsprädispositionssyndrome eingesetzt. Es handelt sich jedoch um ein komplexes Verfahren, vor dessen Beginn finanzielle, körperliche und emotionale Faktoren berücksichtigt werden müssen.

Wie häufig sind klassische FAP und ihre Unterformen?

FAP und abgeschwächte FAP sind selten. Schätzungen reichen von einer betroffenen Person unter 22.000 bis zu einer unter 7.000. Etwa 30% der Menschen mit FAP haben keine familiäre FAP-Vorgeschichte und sind die ersten Betroffenen ihrer Familie.

Die meisten kolorektalen Krebserkrankungen sind sporadisch, entstehen also zufällig und hängen nicht mit FAP oder anderen erblichen Syndromen zusammen. Vermutlich geht weniger als 1% aller kolorektalen Krebserkrankungen auf FAP zurück.

Sowohl das Gardner- als auch das Turcot-Syndrom sind bekanntermaßen selten.

Wie werden klassische FAP und ihre Unterformen diagnostiziert?

Klassische FAP ist eine klinische Diagnose. Das bedeutet, dass sie aufgrund zahlreicher kolorektaler Polypen und nicht anhand der Ergebnisse eines Labortests diagnostiziert wird. Bei mehr als 100 adenomatösen Dickdarmpolypen gilt eine Person als an FAP erkrankt.

Bei einer Vorgeschichte von mehr als 20, aber weniger als 100 adenomatösen Dickdarmpolypen wird eine abgeschwächte FAP vermutet.

Ein Gardner-Syndrom wird vermutet, wenn eine Person neben mehreren adenomatösen Dickdarmpolypen und/oder kolorektalem Krebs einige der oben genannten nicht krebsartigen Merkmale aufweist.

Ein Turcot-Syndrom wird vermutet, wenn neben mehreren adenomatösen Dickdarmpolypen und/oder kolorektalem Krebs ein Glioblastom oder Medulloblastom vorliegt.

Bei Verdacht auf FAP oder eine ihrer Unterformen stehen genetische Bluttests zur Suche nach zerstörenden Veränderungen im APC-Gen und/oder MUTYH-Gen zur Verfügung. Wird im APC-Gen eine Mutation gefunden, können weitere Familienmitglieder bei Nachweis derselben Mutation ebenfalls die Diagnose FAP oder eine ihrer Unterformen erhalten.

Welche Krebsrisiken erhöhen klassische FAP und ihre Unterformen und in welchem Ausmaß?

• Kolorektaler Krebs: bis zu 100%, wenn die Polypen nicht entfernt werden
• Desmoidtumor: 10% bis 20%
• Dünndarmkrebs: 4% bis 12%
• Bauchspeicheldrüsen-/Ampullenkarzinom: 2%
• Papillärer Schilddrüsenkrebs: 2% bis 25%
• Hepatoblastom: 1,5%
• Hirn- oder Zentralnervensystemtumor: weniger als 1%
• Magenkrebs: 5%
• Gallengangskrebs: geringes Risiko
• Nebennierenkrebs: geringes Risiko

Das Krebsrisiko beim Turcot-Syndrom hängt davon ab, ob es eher dem Lynch-Syndrom oder der FAP ähnelt. Informationen zu Krebsrisiken und weiteren Merkmalen finden Sie im Abschnitt zum Lynch-Syndrom auf unserer Website.

Welche Früherkennungsmöglichkeiten gibt es für klassische FAP und ihre Unterformen?

ASCO empfiehlt für Menschen mit FAP die folgenden Untersuchungen. Da jeder Mensch anders ist, sollten Sie diese Möglichkeiten mit Ihrem Behandlungsteam besprechen.

• Alle 1-2 Jahre eine Sigmoidoskopie oder Koloskopie, bei FAP beginnend im Alter von 10 bis 12 Jahren; bei abgeschwächter FAP eine Koloskopie beginnend mit 18 bis 20 Jahren.
• Nach Entdeckung von Polypen sollte bis zur Planung einer Kolektomie (Entfernung eines Dickdarmteils) jährlich eine Koloskopie erfolgen. Für FAP und abgeschwächte FAP gibt es unterschiedliche Arten der Dickdarmoperation. Bei klassischer FAP aufgrund der hohen Polypenzahl und des hohen Darmkrebsrisikos: totale Kolektomie (operative Entfernung des gesamten Dickdarms). Dies ist ein großer Eingriff; mögliche Nebenwirkungen können eine Kolostomie (Ausleitung des Dickdarms nach außen) erfordern. Besprechen Sie mit Ihrem Behandlungsteam, was während und nach der Operation geschehen kann.
• Nach der Dickdarmoperation überwachen Ärzte den unteren Dickdarmkanal mittels Sigmoidoskopie. Diese Kontrolle sollte je nach Operationsart regelmäßig fortgesetzt werden: alle 6 bis 12 Monate, wenn Dickdarmgewebe verblieben ist, beziehungsweise alle 1 bis 4 Jahre, wenn der gesamte Dickdarm entfernt wurde und ein Dünndarmreservoir vorhanden ist.
• Beim Nachweis kolorektaler Polypen oder bis zum Alter von 25 Jahren sollte eine obere Endoskopie durchgeführt werden. Es ist wichtig, Polypen im Duodenum zu überwachen. Werden sie dort nicht entfernt, steigt das Risiko für Duodenal- oder Ampullenkrebs.
• Schilddrüsenultraschall zur Überwachung auf Schilddrüsenkrebs sollte im Alter von 25-30 Jahren beginnen.
• Eine Computertomographie (BT) oder Magnetresonanztomographie (eMaR) kann bei einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Desmoidtumoren empfohlen werden.

Die Früherkennungsmöglichkeiten beim Gardner-Syndrom gelten als ähnlich denen bei klassischer FAP. Zusätzlich sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch einen Dermatologen, einen auf Hautkrankheiten spezialisierten Arzt, erfolgen. Beim Turcot-Syndrom gelten die Möglichkeiten als ähnlich denen bei Lynch-Syndrom oder FAP, ergänzt um die Untersuchung auf Hirntumoren.

Die Möglichkeiten zur Früherkennung können sich mit neuen Technologien und zunehmenden Erkenntnissen über FAP und ihre Unterformen verändern. Sie können mit Ihrem Behandlungsteam über geeignete Untersuchungen sprechen.

Gibt es weitere Wege, FAP-assoziierte Krebsrisiken zu senken?

Bei FAP und abgeschwächter FAP kann das Krebsrisiko durch Entfernung kolorektaler und duodenaler Polypen gesenkt werden. Studien untersuchen weiterhin, ob Medikamente zur Risikosenkung wirksam sind. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie fand, dass die Kombination der beiden Medikamente Sulindac und Erlotinib die Zahl kolorektaler und duodenaler Polypen verringerte. Obwohl dies vielversprechend ist, handelt es sich derzeit nicht um eine Standardbehandlung, da weitere Forschung für die langfristigen Ergebnisse nötig ist.

Fragen an das Behandlungsteam zu FAP

Wenn Sie sich wegen Ihres Risikos für kolorektalen Krebs oder andere Krebsarten sorgen, sprechen Sie mit Ihrem Behandlungsteam. Es kann hilfreich sein, zu Terminen jemanden mitzubringen, der Notizen macht. Sie können folgende Fragen stellen:

• Wie hoch ist mein Risiko, kolorektalen Krebs zu entwickeln?
• Wie viele Dickdarmpolypen habe ich insgesamt?
• Welche Art von Dickdarmpolypen habe ich? Die beiden häufigsten Arten sind hyperplastische und adenomatöse Polypen.
• Wie hoch ist mein Risiko für eine andere Krebsart?
• Was kann ich tun, um mein Krebsrisiko zu senken?
• Welche Möglichkeiten habe ich für Krebsfrüherkennung und Vorbeugung?

Wenn Sie sich wegen Ihrer Familiengeschichte sorgen und FAP oder eine ihrer Unterformen in Ihrer Familie vermuten, können Sie folgende Fragen stellen:

• Erhöht meine Familiengeschichte mein Risiko für kolorektalen Krebs?
• Sollte ich eine genetische Beratung in Anspruch nehmen?
• Sollte ich einen Gentest erwägen?