Arzneimittelprofil

Grundlegende Angaben

Wirkstoff: Pazopanib
Handelsname: Votrient (Originalpräparat), Vopazzi (Generikum)
Anwendungsform: Tablette zur oralen Einnahme
Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer (TKI) – Tyrosinkinasehemmer
Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff (Targeted Therapy)

Hersteller / Vertrieb

Ursprünglicher Hersteller: GlaxoSmithKline (GSK)
Vertrieb in der Türkei: Novartis für Votrient; Deva für Vopazzi

Zugelassene Krebsarten

Zugelassene Krebsarten:
- Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, also Nierenkrebs (Renal Cell Carcinoma – RCC)
- Fortgeschrittenes Weichteilsarkom (Soft Tissue Sarcoma – STS)

Was ist Pazopanib?

Votrient mit dem Wirkstoff Pazopanib ist ein zielgerichtetes Medikament, das mehrere Tyrosinkinasehemmer wie die Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR), des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGFR) und c-Kit blockiert. Dadurch wird die Fähigkeit der Tumorzellen zur Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) gehemmt und das Tumorwachstum sowie die Metastasierung verhindert.

Wie wirkt Pazopanib?

Pazopanib ist ein gegen verschiedene Zielstrukturen wie VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, FGFR und c-Kit gerichteter Multikinasehemmer. Es unterbindet die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) , die für Tumorwachstum und -ausbreitung eine wichtige Rolle spielt. Indem es die Versorgung der Tumorzellen mit Blut und Nährstoffen unterbricht, verlangsamt oder stoppt es ihr Wachstum. Außerdem verringert es ihre Fähigkeit, sich in andere Körperregionen auszubreiten und Metastasen zu bilden.

Zulassungsgeschichte bei der US-Arzneimittelbehörde FDA:

26. April 2012: FDA-Zulassung bei fortgeschrittenem Weichteilsarkom (STS).
19. Oktober 2009: FDA-Zulassung bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC).

Zulassung in der Türkei:

Pazopanib ist in der Türkei vom Gesundheitsministerium der Republik Türkei zugelassen. Die zugelassenen Indikationen lauten:

Pazopanib ist bei Patienten, die zuvor keinen VEGF-TKI (Hemmer der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase) erhalten haben, bei einem nicht resezierbaren Lokalrezidiv oder metastasierten Nierenzellkarzinom als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung angezeigt.
VOTRIENT ist bei den nachfolgend genannten Untertypen eines metastasierten Sarkoms nach mindestens einer und höchstens zwei Chemotherapielinien wegen der metastasierten Erkrankung mit anschließender Progression angezeigt:
- Fibroblastische Sarkome (adulte Fibrosarkome, Myxofibrosarkome, sklerosierende epitheloide Fibrosarkome, maligne solitäre fibröse Tumoren), fibrohistiozytäre Sarkome (pleomorphe maligne fibröse Histiozytome, riesenzellige maligne fibröse Histiozytome, auch als undifferenzierte pleomorphe Sarkome [UPS] bezeichnet, entzündliche maligne fibröse Histiozytome), Leiomyosarkome, pleomorphe oder alveoläre Rhabdomyosarkome, epitheloide Hämangioendotheliome, Angiosarkome, epitheloide Sarkome, Synovialsarkome, alveoläre Weichteilsarkome, maligne Glomustumoren, klarzellige Sarkome, desmoplastische klein- und rundzellige Sarkome, maligne Mesotheliome, PEComa, Intimasarkome und maligne periphere Nervenscheidentumoren.

Wird das Medikament erstattet?

Votrient mit dem Wirkstoff Pazopanib wird von der türkischen Sozialversicherungsanstalt SGK in folgenden Behandlungssituationen erstattet:

Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom:
- Temsirolimus, Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib dürfen bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nicht nacheinander oder kombiniert eingesetzt werden. Ein Wechsel zwischen Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen gilt nur dann nicht als sequenzielle Anwendung, wenn eine nicht hinnehmbare schwere Nebenwirkung von Grad 3-4 vorliegt und dies in der Off-Label-Genehmigung des türkischen Gesundheitsministeriums vermerkt ist. Bei einer Progression nach Cabozantinib übernimmt die SGK die Kosten einer anschließenden Pazopanib-Behandlung nicht.
Bei den in der Fachinformation genannten Untertypen metastasierter Sarkome mit Progression nach mindestens einer und höchstens zwei Chemotherapielinien:
Die Verordnung erfolgt durch Fachärzte für medizinische Onkologie auf Grundlage eines für 6 Monate gültigen Gesundheitskommissionsberichts, an dem mindestens ein medizinischer Onkologe beteiligt ist und der das Behandlungsprotokoll enthält. Für eine Fortsetzung nach Ablauf des Berichts muss ein neuer Bericht bestätigen, dass keine Krankheitsprogression vorliegt.

Preis: Mit Stand Dezember 2025 beträgt der Apothekenverkaufspreis für 30 Tabletten Votrient zu 200 mg 11.342,50 TL. Für 60 Tabletten Votrient zu 400 mg beträgt er 44.926,99 TL.

Kostenberechnung pro Therapiezyklus

Dosierungsbereich: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 800 mg und darf nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
Zyklusdefinition für die Berechnung: Angenommen werden 28 Tage (4 Wochen).
Täglicher Tablettenbedarf: 800 mg/Tag = 2 Tabletten zu 400 mg pro Tag (alternativ: 4 Tabletten zu 200 mg pro Tag)
Gesamtbedarf für 28 Tage: 56 Tabletten zu 400 mg (alternativ: 112 Tabletten zu 200 mg)
Mit der Packung zu 400 mg mit 60 Tabletten (44.926,99 TL):
Preis pro Tablette ≈ 44.926,99 / 60 = 748,78 TL
Kosten für 28 Tage ≈ 56 × 748,78 = 41.931,86 TL / Zyklus
Mit der Packung zu 200 mg mit 30 Tabletten (11.342,50 TL):
Preis pro Tablette ≈ 11.342,50 / 30 = 378,08 TL
Kosten für 28 Tage ≈ 112 × 378,08 = 42.345,33 TL / Zyklus
Hinweis: Dies ist eine ungefähre Berechnung anhand des Tablettenstückpreises, der aus dem jeweiligen Packungspreis abgeleitet wurde. Verfügbarkeit in der Apotheke, Rabatt- oder Preisverordnungsänderungen und Berichtsvoraussetzungen können die Kosten beeinflussen.

Welchen Status hat Pazopanib auf der türkischen Liste der ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung einsetzbaren Off-Label-Medikamente?

ENDOMETRIALES STROMASARKOM:
- BEI PATIENTEN, DIE EINE CHEMOTHERAPIE ERHALTEN KÖNNEN: Der Einsatz ist bei Krankheitsprogression nach Chemotherapie und Hormontherapie mit Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Megestrolacetat geeignet.
- BEI PATIENTEN, DIE KEINE CHEMOTHERAPIE ERHALTEN KÖNNEN: Der Einsatz ist bei Krankheitsprogression nach Hormontherapie mit Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Megestrolacetat geeignet.
FORTGESCHRITTENES CHONDROSARKOM: Der Einsatz ist nach einer systemischen Chemotherapielinie geeignet.
FORTGESCHRITTENES EWING-SARKOM: Der Einsatz ist bei Progression nach zwei systemischen Chemotherapielinien geeignet.
FORTGESCHRITTENER DESMOIDTUMOR (AGGRESSIVE FIBROMATOSE): Der Einsatz ist bei Patienten geeignet, die nicht für eine lokale Behandlung infrage kommen.
FORTGESCHRITTENES HÄMANGIOPERIZYTOM: Der Einsatz ist nach einer systemischen Chemotherapielinie geeignet.
FORTGESCHRITTENES WEICHTEILSARKOM: Der Einsatz ist bei Progression nach einer Chemotherapielinie geeignet.
FORTGESCHRITTENES WEICHTEILSARKOM: Mit Ausnahme von Liposarkomen ist der Einsatz in der 1. Therapielinie bei Patienten geeignet, die keine Chemotherapie erhalten können.

Resistenzmechanismen:

Zu den Resistenzmechanismen gegenüber Pazopanib gehören:

Überexpression von Zielrezeptoren wie VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR
Verminderte Bindungsaffinität infolge von Mutationen in den Zielrezeptoren
Aktivierung alternativer angiogener Signalwege, wodurch sich die Fähigkeit des Tumors zur Gefäßneubildung erhöht
Im Tumormikromilieu Ansammlung entzündlicher Zellen (MDSC)

Resorption:

Die orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 14% und 39%. Bei Einnahme zusammen mit Nahrung steigt die systemische Exposition.

Verteilung:

Pazopanib ist zu >99% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus:

Der Wirkstoff wird in der Leber durch CYP3A4 verstoffwechselt. In geringerem Umfang sind auch CYP1A2 und CYP2C8 beteiligt. Pazopanib wird über die Leber eliminiert; nur ein kleiner Anteil von etwa 4% wird über den Urin ausgeschieden.

Dosierungsbereich:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 800 mg und darf nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Bei Auftreten einer Hepatotoxizität wird eine Reduktion auf 200 mg empfohlen.

Wechselwirkungen:

CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol oder Clarithromycin können den Pazopanib-Abbau verlangsamen und dadurch den Plasmaspiegel erhöhen.
CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut (St. John’s wort) können den Pazopanib-Abbau beschleunigen und damit die Wirksamkeit verringern.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen:

Engmaschige Kontrolle der Leberfunktion:
- Unter Pazopanib treten häufig erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST) auf. Daher sollten die Leberfunktionswerte ab Behandlungsbeginn in den Wochen 3, 5, 7, 9 und 12 sowie anschließend in regelmäßigen Abständen überprüft werden.
- Steigen ALT/AST auf mehr als das 3-Fache, aber weniger als das 8-Fache des Normalwerts, kann die Therapie unter wöchentlichen Leberfunktionskontrollen fortgeführt werden. Bei Werten über dem 8-Fachen wird empfohlen, die Behandlung zu unterbrechen und erst nach Normalisierung der Leberenzyme wieder aufzunehmen. Dann kann ein erneuter Beginn mit reduzierter Dosis, zum Beispiel 200 mg/Tag, erfolgen.
- Eine deutliche Verschlechterung der Leberfunktion kann das Absetzen von Pazopanib erforderlich machen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird Pazopanib zudem nicht empfohlen, da die Clearance bei diesen Patienten um 50% vermindert sein kann.
QT-Verlängerung und Herzüberwachung:
- Unter Pazopanib muss der Herzrhythmus besonders bei Patienten mit einem Risiko für eine QT-Verlängerung, etwa bei angeborenem Long-QT-Syndrom, engmaschig überwacht werden. Das QT-Intervall sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen mittels EKG kontrolliert werden.
- Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie können unter Pazopanib eine QT-Verlängerung auslösen. Die entsprechenden Werte müssen deshalb regelmäßig kontrolliert und bei Bedarf korrigiert werden.
- Besonders gefährdet sind Patienten, die QT-verlängernde Antiarrhythmika einnehmen oder andere Arzneimittelwechselwirkungen aufweisen. Auch bei gleichzeitig angewendeten Medikamenten muss das Potenzial zur QT-Verlängerung berücksichtigt werden, beispielsweise bei Amiodaron oder Sotalol.
Thromboembolische Ereignisse:
- Pazopanib kann das Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke erhöhen. Besonders hoch ist dieses Risiko bei Patienten über 60 Jahren oder mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Vor Behandlungsbeginn muss daher bei ihnen sorgfältig zwischen Nutzen und Risiko abgewogen werden.
- Treten während der Behandlung Anzeichen eines Herzinfarkts, Schlaganfalls oder anderer thromboembolischer Ereignisse auf, muss umgehend gehandelt und Pazopanib abgesetzt werden.
Bluthochdruck:
- Pazopanib kann Bluthochdruck verursachen, meist innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen. Der Blutdruck muss während der gesamten Therapie engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten einer Hypertonie sind eine blutdrucksenkende Behandlung und regelmäßige Kontrollen einzuleiten.
- Steigt der Blutdruck stark an, beispielsweise über 160/100 mmHg, kann die Pazopanib-Dosis reduziert oder das Medikament bei Bedarf vollständig abgesetzt werden.
Risiko von Bluthusten und Hirnblutungen:
- Patienten mit früherer Hämoptyse (blutigem Auswurf), Hirnblutung oder klinisch relevanter Blutung müssen vor Beginn einer Pazopanib-Therapie sorgfältig beurteilt werden. Besonders bei hohem Blutungsrisiko kann die Gefahr schwerer Blutungen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Behandlung erhöht sein.
- Auch bei Blutungsneigung und insbesondere vor invasiven Operationen ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Pazopanib mindestens 7 Tage vor einem chirurgischen Eingriff zu unterbrechen.
Gastrointestinale Perforationen und Fisteln:
- Unter Pazopanib können selten Durchbrüche oder Fisteln im Magen-Darm-Trakt auftreten. Das Risiko ist besonders hoch, wenn der Tumor nahe an der Darmwand liegt oder bereits eine Darmschädigung besteht, etwa durch Divertikulitis oder eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung.
- Patienten mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Blutungen oder Anzeichen einer Perforation müssen umgehend untersucht werden.
Hypothyreose und Kontrolle der Schilddrüsenfunktion:
- Unter Pazopanib kann eine Schilddrüsenunterfunktion entstehen. Deshalb sollten die Schilddrüsenwerte zu Behandlungsbeginn und regelmäßig im Verlauf kontrolliert werden.
- Bei einer Funktionsstörung kann eine Schilddrüsenhormonersatztherapie begonnen werden.
Proteinurie und Kontrolle der Nierenfunktion:
- Ein Eiweißverlust über den Urin kann als Nebenwirkung von Pazopanib auftreten. Zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen sollte die Eiweißmenge im Urin untersucht werden. Bei schwerer Proteinurie, etwa einem nephrotischen Syndrom, muss Pazopanib abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.
- Die Nierenfunktion ist besonders bei fortgeschrittener Nierenerkrankung engmaschig zu kontrollieren.
Myelosuppression:
- Pazopanib kann die Zahl der Blutzellen vermindern, insbesondere durch Neutropenie (wenige weiße Blutkörperchen) oder Thrombozytopenie (wenige Blutplättchen). Daher muss das vollständige Blutbild regelmäßig überwacht werden. Bei Anzeichen einer Myelosuppression sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.
- Bei schwerer Myelosuppression besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Patienten müssen entsprechend vorsichtig sein und die notwendige unterstützende Behandlung erhalten.

Nebenwirkungen:

Von den häufigsten zu den selteneren Nebenwirkungen geordnet:

Bluthochdruck (50%): Tritt häufig in den ersten 18 Behandlungswochen auf und lässt sich meist mit blutdrucksenkenden Medikamenten kontrollieren.
Magen-Darm-Beschwerden: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen (bei bis zu 30%) sind häufig.
Müdigkeit, Schwäche: Gehören zu den häufigen Nebenwirkungen.
Veränderungen der Haarfarbe: Ein Pigmentverlust kann auftreten.
Blutungskomplikationen: Möglich sind Nasenbluten, Blut im Urin und Bluthusten.
Thromboembolische Ereignisse: Erhöhtes Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Herzinfarkt (MI), Schlaganfall (TIA) oder Angina pectoris.
Proteinurie (8%): Kann zu einem mäßigen Eiweißverlust über den Urin führen.
Myelosuppression: Neutropenie und Thrombozytopenie sind meist leicht bis mittelschwer.
Schilddrüsenunterfunktion: Unter Pazopanib kann die Schilddrüsenfunktion abnehmen.
Erhöhte Leberenzymwerte: Ein Anstieg der Leberenzyme kann in den ersten 18 Wochen auftreten.
Kardiotoxizität: Kann eine QT-Verlängerung und Torsade de pointes verursachen.
Elektrolytstörungen: Möglich sind Störungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie und Hyperglykämie.

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