Pazopanib (Votrient, Vopazzi) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme

• Etken Madde Adı: Pazopanib
• Kutu Adı: Votrient (orjinal molekül), Vopazzi (Jenerik/muadil)
• Uygulama Şekli: Oral tablet, ağızdan
• Sınıfı: Sinyal transdüksiyon inhibitörü (TKI) – Tirozin Kinaz İnhibitörü
• Kategori: Hedefe yönelik tedavi ajanı (Targeted therapy)
• İlk Üretici: GlaxoSmithKline (GSK)
• Türkiye Dağıtımı: Votrient için Novartis; Vopazzi için Deva
• Onaylı Olduğu Kanserler:
  • İleri evre renal hücreli kanser, yani böbrek kanseri (Renal Cell Carcinoma - RCC)
  • İleri evre yumuşak doku sarkomu (Soft Tissue Sarcoma - STS)

Pazopanib Nedir?

Pazopanib etken maddeli Votrient, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFR) ve c-Kit gibi birçok tirozin kinaz inhibitörünü bloke eden bir hedefe yönelik tedavi ilacıdır. Bu biyolojik etkisiyle tümör hücrelerinin kan damarı oluşturma (anjiyogenez) yeteneğini baskılayarak, tümör büyümesini ve metastazı engeller.

Etki Mekanizması Nasıldır?

Pazopanib, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, FGFR ve c-Kit gibi birçok hedefe yönelik multikinaz inhibitörüdür. Pazopanib, tümörlerin büyümesi ve yayılmasında önemli rol oynayan yeni kan damarlarının oluşumunu (anjiyogenez) durdurur. Bu ilacın etkisi, tümör hücrelerinin ihtiyaç duyduğu kan akışını ve besin maddelerini keserek büyümelerini yavaşlatmak veya durdurmak şeklinde olur. Ayrıca, tümörlerin vücudun diğer bölgelerine yayılma (metastaz) yeteneğini de azaltır.

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi:

• 26 Nisan 2012: İleri evre yumuşak doku sarkomu (STS) için FDA onayı almıştır.
• 19 Ekim 2009: İleri evre böbrek hücreli kanser (RCC) için FDA onayı almıştır.

Türkiye Ruhsatı:

Pazopanib Türkiye’de T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır. Ruhsatlı olduğu tedavi endikasyonları şunlardır:

• Pazopanib, daha önce herhangi bir VEGF-TKI (Vasküler endotelyal büyüme faktörü-Tirozin kinaz inhibitörü) kullanmamış rezeke edilemeyen lokal relaps veya metastatik renal hücreli (böbrek) kanseri olan hastalarda tek ajan olarak progresyona kadar kullanımda endikedir.

• VOTRIENT, metastatik hastalık için en az bir seri kemoterapi/ en fazla iki seri kemoterapi kullanılmış ve sonrasında progresyon göstermiş metastatik sarkomu aşağıda belirtilen alt tiplerinde endikedir:

  • Fibroblastik sarkomlar (erişkin fibrosarkom, miksfibrosarkom, sklerozan epitelioid fibrosarkom, malign soliter fibröz tümör), fibrohistiositik sarkomlar (pleomorfik malign fibröz histiositom, dev hücreli malign fibröz histiositom (indiferansiye pleomorfik sarkom (UPS) olarak da bilinir), inflamatuar malign fibröz histiositom), leiyomiyosarkom, pleomorfik veya alveolar rabdomiyosarkom, epitelioid hemanjioendotelyoma, anjiosarkomlar, epiteloid sarkomlar, sinoviyal sarkom, alveolar yumuşak part sarkoma, malign glomus tümörü, berrak hücreli sarkom, desmoplastik küçük yuvarlak hücreli sarkom, malign mezotelyoma, PEComa, intimal sarkom, malign periferik sinir kılıfı tümörlerinde endikedir.

Geri Ödemesi Var mı?

Pazopanib etken maddeli Votrient ve Vopazzi'nin Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:

• Lokal ileri ya da metastatik evredeki renal hücreli karsinomların tedavisinde,
  • Temsirolimus, sunitinib, sorafenib ve pazopanib metastatik renal hücreli karsinomlu hastalarda ardışık ya da kombine olarak kullanılamaz. Temsirolimus, sunitinib, sorafenib ve pazopanib etkin maddeli ilaçlar arasında sadece tolere edilemeyen majör yan etki (Grade 3-4 seviyesinde) olması ve bu durumun Sağlık Bakanlığı endikasyon dışı ilaç kullanım onayında belirtilmesi halinde ilaç değişimi ardışık kullanım olarak değerlendirilmez. Kabozantinib tedavisi sonrasında progresyon gelişen hastaların tedavisinde pazopanib kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanmaz.
• En az bir, en fazla iki seri kemoterapi sonrasında progresyon göstermiş metastatik sarkomun, prospektüsünde belirtilen alt tiplerinde,
• En az bir tıbbi onkoloji uzmanının bulunduğu tedavi protokolünü de gösterir 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzmanları tarafından reçetelenir. Rapor süresinin sonunda tedavinin devamı için hastalıkta progresyon olmadığı yeni düzenlenecek raporda belirtilmelidir.

Fiyatı: Eylül 2024 itibarıyla Votrient ve Vopazzi tablet 400 mg 60 tablet eczane satış fiyatı 31,115.56 liradır.

TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Pazopanib için Durum Nedir?

• ENDOMETRİAL STROMAL SARKOM:
  • KEMOTERAPİ ALABİLECEK OLAN HASTALARDA Kemoterapi ve hormon tedavisi (aromataz inhibitörü, tamoksifen, megestrol asetat) sonrası hastalık progresyonu görülmesi durumunda kullanımı uygundur.
  • KEMOTERAPİ ALAMAYAN HASTALARDA Hormon tedavisi (aromataz inhibitörü, tamoksifen, megestrol asetat) sonrası hastalık progresyonu görülmesi durumunda kullanımı uygundur.
• İLERİ EVRE KONDROSARKOM: Bir basamak sistemik kemoterapi sonrası kullanımı uygundur.
• İLERİ EVRE EWİNG SARKOMU: İki basamak sistemik kemoterapi sonrası progresyon görülmesi durumunda kullanımı uygundur.
• İLERİ EVRE DESMOİD TÜMÖR (AGRESİF FİBROMATOZİS): Lokal tedaviye uygun olmayan hastalarda kullanımı uygundur.
• İLERİ EVRE HEMANJİYOPERİSİTOMA: Bir basamak sistemik kemoterapi sonrası kullanımı uygundur.
• İLERİ EVRE YUMUŞAK DOKU SARKOMU: Bir basamak kemoterapi sonrası progresyon görülmesi durumunda kullanımı uygundur.
• İLERİ EVRE YUMUŞAK DOKU SARKOMU: Lipososarkom hariç olmak üzere, kemoterapi alamayacak olan hastalarda 1. basamak tedavide kullanımı uygundur.

Direnç Mekanizması:

Pazopanib kullanımına karşı gelişen direnç mekanizmaları arasında şunlar bulunur:

• VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ve PDGFR gibi hedef reseptörlerin aşırı ekspresyonu
• Hedef reseptörlerdeki mutasyonlar nedeniyle ilaç bağlanma afinitesinin azalması
• Alternatif anjiyojenik yolların aktivasyonu, tümörün yeni damar oluşturma kapasitesini artırır
• Tümör mikroçevresinde inflamatuvar hücrelerin (MDSC’ler) toplanması

Emilim:

Oral biyoyararlanımı %14 ile %39 arasında değişir. Gıdayla birlikte alındığında sistemik pozisyonu artar.

Dağılım:

Pazopanib, plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanır.

Metabolizma:

CYP3A4 enzimi tarafından karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca daha düşük oranda CYP1A2 ve CYP2C8 enzimleri de rol oynar. Pazopanib, karaciğer yoluyla elimine edilir ve idrar yoluyla çok az bir kısmı (yaklaşık %4) vücuttan atılır.

Doz Aralığı:

Önerilen günlük doz 800 mg olup, gıda ile alınmaması gerekir. Hepatotoksisite gelişen hastalarda dozun 200 mg’a düşürülmesi tavsiye edilir.

İlaç Etkileşimleri:

1. CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, klaritromisin gibi) pazopanib metabolizmasını yavaşlatarak plazma düzeylerini artırabilir.
2. CYP3A4 indükleyicileri (fenitoin, rifampin, St. John’s wort gibi) pazopanib metabolizmasını hızlandırarak etkinliğini azaltabilir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar:

1. Karaciğer Fonksiyon Testlerinin Yakından Takibi:

   • Pazopanib tedavisi sırasında karaciğer enzimlerinin (ALT, AST) yükselmesi sık görülen bir durumdur. Bu nedenle tedavi başlangıcından itibaren haftalar 3, 5, 7, 9 ve 12’de, daha sonra ise düzenli aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.
   • Eğer ALT/AST seviyeleri normalin 3 katından fazla, ancak 8 katından az yükselirse, tedaviye haftalık karaciğer fonksiyon testi takibi ile devam edilebilir. Ancak ALT/AST seviyeleri 8 katın üzerinde ise, ilaca ara verilmesi ve karaciğer enzimleri normale dönene kadar tedaviye başlanmaması önerilir. Bu durumda doz azaltılarak (örneğin 200 mg/gün) tedavi tekrar başlatılabilir.
   • Karaciğer fonksiyonlarındaki belirgin bozulmalar, pazopanib tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Ayrıca pazopanib, ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir, çünkü ilaç klirensi bu hastalarda %50 oranında azalabilir.

2. QT Uzaması ve Kardiyak Takip:

   • Pazopanib tedavisi sırasında, özellikle QT uzaması riskine sahip hastalarda (örneğin doğuştan QT uzaması sendromu olanlar) kalp ritmi yakından izlenmelidir. EKG ile tedavi başlangıcında ve düzenli aralıklarla QT mesafesi kontrol edilmelidir.
   • Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları pazopanib tedavisi sırasında QT uzamasını tetikleyebilir. Bu yüzden bu elektrolitlerin düzeyleri düzenli olarak kontrol edilmeli ve gerekiyorsa düzeltilmelidir.
   • Özellikle QT uzamasına neden olabilecek antiaritmik ilaçlar alan hastalar veya diğer ilaç etkileşimleri bulunan hastalarda bu risk daha fazladır. Aynı zamanda, pazopanib ile birlikte kullanılan ilaçların da QT uzamasına neden olma potansiyeli dikkate alınmalıdır (örneğin, amiodaron, sotalol).

3. Tromboembolik Olaylar:

   • Pazopanib, arteriyel tromboembolik olaylar (miyokard enfarktüsü, inme, geçici iskemik atak) riskini artırabilir. Bu risk özellikle 60 yaş üstü, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. Bu nedenle bu tür hastalarda tedaviye başlamadan önce risk/yarar dengesi dikkatle değerlendirilmelidir.
   • Tedavi sırasında kalp krizi, inme veya diğer tromboembolik olay belirtileri görüldüğünde, hemen müdahale edilmeli ve pazopanib tedavisi kesilmelidir.

4. Hipertansiyon:

   • Pazopanib, hipertansiyona neden olabilir ve bu genellikle tedavinin ilk 18 haftasında ortaya çıkar. Tedavi boyunca kan basıncı yakından izlenmelidir. Eğer hastada hipertansiyon gelişirse, bu durumu kontrol altına almak için antihipertansif tedavi başlanmalı ve düzenli takip yapılmalıdır.
   • Kan basıncı çok yükselirse (örneğin 160/100 mmHg’nin üzerinde), pazopanib tedavisinin dozu azaltılabilir veya gerekirse tamamen kesilebilir.

5. Hemoptizi ve Beyin Kanaması Riski:

   • Geçmişte hemoptizi (kanlı balgam), serebral hemoraji veya klinik olarak belirgin kanama geçirmiş hastalar pazopanib tedavisine başlamadan önce dikkatle değerlendirilmelidir. Özellikle büyük kanama riski taşıyan hastalarda tedavi sonrası ilk 6 ay içinde ciddi kanama riski artabilir.
   • Ayrıca kanama eğilimi olan hastalarda ve özellikle invazif cerrahi geçirecek hastalarda dikkatli olunmalıdır. Cerrahi müdahaleden en az 7 gün önce pazopanib tedavisine ara verilmesi önerilir.

6. Gastrointestinal Perforasyonlar ve Fistüller:

   • Pazopanib tedavisi sırasında nadir de olsa gastrointestinal perforasyonlar veya fistüller gelişebilir. Özellikle tümör bağırsak duvarına yakınsa veya bağırsakta önceden var olan hasar varsa (örneğin divertikülit, inflamatuvar bağırsak hastalığı), bu risk daha fazladır.
   • Karın ağrısı, mide bulantısı, kusma, kanama veya perforasyon belirtileri olan hastalar hemen değerlendirilmelidir.

7. Hipotiroidi ve Tiroid Fonksiyonlarının İzlenmesi:

   • Pazopanib tedavisi sırasında hipotiroidi gelişebilir. Bu nedenle tiroid fonksiyon testleri tedavi başlangıcında ve düzenli aralıklarla yapılmalıdır.
   • Tiroid fonksiyon bozukluğu gelişen hastalarda tiroid hormon replasman tedavisi başlanabilir.

8. Proteinüri ve Böbrek Fonksiyonlarının İzlenmesi:

   • Proteinüri, pazopanib tedavisinin bir yan etkisi olarak görülebilir. Tedavi başlangıcında ve düzenli olarak idrar tahlili ile protein miktarı kontrol edilmelidir. Eğer ciddi proteinüri gelişirse (örneğin nefrotik sendrom), pazopanib tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır.
   • Böbrek fonksiyonları, özellikle ileri evre renal hastalıkları olan hastalarda yakından takip edilmelidir.

9. Miyelosupresyon:

   • Pazopanib, özellikle nötropeni (düşük beyaz kan hücreleri) ve trombositopeni (düşük trombosit sayısı) gibi kan hücrelerinde düşüklüğe yol açabilir. Bu nedenle tam kan sayımı düzenli olarak izlenmeli ve miyelosupresyon belirtileri ortaya çıktığında uygun önlemler alınmalıdır.
   • Şiddetli miyelosupresyon durumunda, enfeksiyon riski yüksek olacağından hastaların bu yönden dikkatli olması ve gerekli destek tedavilerin sağlanması gereklidir.

Yan Etkiler:

En sık karşılaşılan yan etkilerden daha seyrek görülenlere doğru sıralandığında:

1. Hipertansiyon (%50): Tedavinin ilk 18 haftasında sık görülür ve genellikle antihipertansif tedavi ile kontrol altına alınır.
2. Gastrointestinal semptomlar: İshal, bulantı, kusma, karın ağrısı (%30’a kadar) yaygındır.
3. Yorgunluk, halsizlik: Yaygın görülen yan etkiler arasındadır.
4. Saç renginde değişiklikler: Pigmentasyon kaybı görülebilir.
5. Kanama komplikasyonları: Epistaksis, hematüri, hemoptizi gibi kanama belirtileri olabilir.
6. Tromboembolik olaylar: Miyokard enfarktüsü (MI), inme (TIA), angina gibi arteriyel tromboembolik olayların riski artar.
7. Proteinüri (%8): Orta derecede protein kaçağı yapabilir.
8. Miyelosupresyon: Nötropeni ve trombositopeni genellikle hafif-orta şiddettedir.
9. Hipotiroidi: Pazopanib tedavisi sırasında tiroid fonksiyonları düşebilir.
10. Karaciğer enzimlerinin yükselmesi: İlk 18 haftada karaciğer enzimlerinin yükselmesi görülebilir.
11. Kardiyak toksisite: QT uzaması ve Torsades de Pointes’e neden olabilir.
12. Elektrolit bozuklukları: Hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi ve hiperglisemi gibi elektrolit dengesizlikleri oluşabilir.