Wichtiger Fortschritt bei zwei Blutkrankheiten: vollständige funktionelle Behandlung mit der Genschere

Eine auf CRISPR/Cas9 beruhende experimentelle Therapie könnte bei transfusionsbedürftiger Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit für nahezu alle Patienten eine dauerhafte Krankheitskontrolle ermöglichen.

Nach einer Infusion des Medikaments Exagamglogene autotemcel (exa-cell) benötigten 95% der Patienten mit Beta-Thalassämie keine Transfusion roter Blutkörperchen mehr. Keiner der Patienten mit Sichelzellkrankheit erlitt schwere Gefäßverschlusskrisen.

Ein neuer Ansatz bei Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit

Erstautor Dr. Franco Locatelli, klinischer Leiter der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie am Kinderkrankenhaus Bambino Gesu in Rom und Professor für Pädiatrie an der Sapienza-Universität, sagte: „Diese Ergebnisse zeigen das Potenzial von exa-cell, die erste CRISPR/Cas9-basierte Therapie für eine funktionelle Behandlung der Beta-Thalassämie und schweren Sichelzellkrankheit zu werden.“

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Locatelli stellte die neuesten Entwicklungen am 12. Juni auf der Jahrestagung 2022 der European Hematology Association in Wien vor.

Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit haben eine ausgeprägte Mutation im Gen für die Beta-Untereinheit des Hämoglobins gemeinsam. Sie vermindert oder verhindert die Bildung der Hämoglobin-Betakette oder führt bei Sauerstoffentzug zu einer abnormalen Polymerisation des Hämoglobins.

Luspatercept und crizanlizumab sind kürzlich zugelassene Therapien, die Krankheitszeichen verbessern können, jedoch nicht heilend wirken. Die allogene Knochenmarktransplantation ist eine heilende Option, passende Spender sind jedoch nur begrenzt verfügbar.

Exa-cell verfolgt bei Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit einen anderen Ansatz: Es zielt auf Mechanismen ab, die die Produktion fetalen Hämoglobins steigern, was bei beiden Erkrankungen mit einer Besserung verbunden ist. Genauer verwendet exa-cell CRISPR/Cas9, um Einzelnukleotid-Polymorphismen am BCL11A-Lokus autologer hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen zu verändern. Dies kann die Expression fetalen Hämoglobins erhöhen und die Krankheitsschwere vermindern.

Frühere Daten aus CLIMB THAL-11 und CLIMB SCD-121 zeigten, dass eine einzelne Dosis exa-cell mit dem Codenamen CTX001 fetales und gesamtes Hämoglobin ausreichend erhöhen kann, um Transfusionen roter Blutkörperchen und Gefäßverschlusskrisen zu beseitigen. Die aktuelle Untersuchung berichtete Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der ersten 75 Patienten dieser laufenden wichtigen Studien.

44 Personen mit Beta-Thalassämie und 31 mit Sichelzellkrankheit erhielten eine einmalige exa-cell-Infusion. Nach dieser CRISPR/Cas9-Therapie wurde bei ihnen eine Myeloablation (Verringerung der Zahl der Abwehrzellen) mit bisülfan durchgeführt.

Insgesamt benötigten von den Patienten mit Beta-Thalassämie 95% (42 von 44) in den folgenden Jahren keine Transfusionen roter Blutkörperchen mehr. Bei den beiden anderen sank der Bedarf um bis zu 89%.

Bei Sichelzellkrankheit erlitt keiner der 31 Patienten eine schwere Gefäßverschlusskrise.

Bei beiden Erkrankungsgruppen stiegen fetales und gesamtes Hämoglobin klinisch bedeutsam an. Dieser Anstieg blieb während der Nachbeobachtung erhalten.

Hat die Behandlung Nebenwirkungen?

Die Nebenwirkungen entsprachen denen bei einer durch bisulfan verursachten Myeloablation und einer autologen Stammzelltransplantation. Zwei Patienten mit Beta-Thalassämie hatten schwere Nebenwirkungen, die als mit exa-cell zusammenhängend angesehen wurden. 

Diese schweren Nebenwirkungen bildeten sich jedoch vollständig zurück. Die Patienten erreichten am 56. Tag ein Neutrophilen-Engraftment. Alle anderen erreichten es am 43. Tag nach der exa-cell-Infusion.

Es wurden keine Todesfälle, Unterbrechungen oder Zweitkrebserkrankungen gemeldet.

Die Ergebnisse deuten auf eine wirksame und möglicherweise sicherere neue Behandlungsoption gegenüber der herkömmlichen Knochenmarktransplantation hin.