Важный шаг в лечении двух болезней крови: полное функциональное излечение с помощью генетических ножниц

CRISPR/Cas9 лежит в основе экспериментальной терапии, которая при требующей переливаний крови бета-талассемии и серповидноклеточной болезни способна обеспечить стойкий контроль заболевания почти у всех пациентов с такой патологией.

После инфузии препарата Exagamglogene autotemcel (exa-cell) 95% пациентов с бета-талассемией больше не нуждались в переливаниях эритроцитов, а ни у одного пациента с серповидноклеточной болезнью не возникало тяжелых вазоокклюзионных кризов.

Новый подход к бета-талассемии и серповидноклеточной болезни

Первый автор исследования доктор Franco Locatelli, клинический руководитель отделения детской гематологии и онкологии Детской больницы Bambino Gesu в Риме и профессор педиатрии Университета Sapienza, отметил: «Эти результаты показывают, что exa-cell потенциально может стать первой терапией на основе CRISPR/Cas9, обеспечивающей функциональное излечение бета-талассемии и тяжелой серповидноклеточной болезни».

• Связанная тема: Нобелевская премия по химии 2020 года: генетические ножницы CRISPR-Cas9

Locatelli представил последние данные 12 июня на ежегодном конгрессе Европейской гематологической ассоциации 2022 года в Вене.

Трансфузионно-зависимую бета-талассемию и серповидноклеточную болезнь объединяет выраженная мутация гена, кодирующего бета-субъединицу гемоглобина. Она снижает или прекращает образование бета-цепи гемоглобина либо приводит к аномальной полимеризации гемоглобина при снижении насыщения кислородом.

луспатерцепт и кризанлизумаб — примеры недавно одобренных методов, способных уменьшать проявления болезни, но не обеспечивающих излечения. Аллогенная трансплантация костного мозга может привести к излечению, однако число совместимых доноров ограничено.

Терапия exa-cell использует другой подход к бета-талассемии и серповидноклеточной болезни: воздействие на механизмы увеличения образования фетального гемоглобина, связанное с улучшением обоих заболеваний. В частности, exa-cell применяет CRISPR/Cas9 для редактирования однонуклеотидных полиморфизмов в локусе BCL11A аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Это может повышать экспрессию фетального гемоглобина и уменьшать тяжесть болезни.

Предыдущие данные исследований CLIMB THAL-11 и CLIMB SCD-121 показали, что однократная доза exa-cell, ранее обозначавшегося кодом CTX001, способна повысить фетальный и общий гемоглобин настолько, чтобы устранить потребность в переливаниях эритроцитов и вазоокклюзионные кризы. В новой работе представлены результаты оценки эффективности и безопасности у первых 75 участников этих продолжающихся ключевых исследований.

Однократную инфузию exa-cell получили 44 пациента с бета-талассемией и 31 пациент с серповидноклеточной болезнью. После этой терапии CRISPR/Cas9 пациентам проводили миелоаблацию бусульфаном — уменьшение количества защитных клеток.

В целом среди пациентов с бета-талассемией 95% — 42 из 44 — больше не нуждались в переливаниях эритроцитов в последующие годы. У двух остальных потребность в переливаниях сократилась на величину до 89%.

Среди пациентов с серповидноклеточной болезнью ни у одного из 31 пациента не возникло тяжелого вазоокклюзионного криза.

В обеих группах наблюдалось клинически значимое повышение уровней фетального и общего гемоглобина, сохранявшееся на протяжении периода наблюдения.

Есть ли у лечения побочные эффекты?

Побочные эффекты соответствовали наблюдаемым при миелоаблации бусульфаном и аутологичной трансплантации стволовых клеток. У двух пациентов с бета-талассемией возникли серьезные нежелательные явления, которые сочли связанными с exa-cell. 

Однако эти серьезные явления полностью разрешились, и у пациентов произошло приживление нейтрофилов на 56-й день. У всех остальных нейтрофильное приживление наступило на 43-й день после инфузии exa-cell.

О смертельных исходах, прерывании лечения или вторичном раке не сообщалось.

Эти результаты указывают на новый эффективный и потенциально более безопасный вариант лечения по сравнению с традиционной трансплантацией костного мозга.