CRISPR/Cas9 temelli deneysel bir tedavi, kan nakline muhtaç beta-talasemi ve orak hücre hastalığı olan neredeyse tüm hastalar için kalıcı hastalık kontrolü sağlayabilir.

Exagamglogene autotemcel (exa-cell) adlı ilacın infüzyonu sonrasında, beta-talasemisi hastalarının %95’inin artık kırmızı kan hücresi transfüzyonuna ihtiyacı olmadı ve orak hücre hastalarının hiçbiri de ciddi derecede damar tıkanıklığı krizleri geçirmedi.

Beta-Talasemi ve Orak Hücre Hastalığı için Yeni Bir Yaklaşım

İtalya, Roma’daki Bambino Gesu Çocuk Hastanesinin Pediatrik Hematoloji ve Onkoloji Bölümü klinik şefi ve Sapienza Üniversitesi Pediatrik Profesörü olan, çalışmanın ilk yazarı Dr. Franco Locatelli, “Bu sonuçlar, exa-cell’in beta-talasemi ve şiddetli orak hücre hastalığı için fonksiyonel tedavi sağlamak adına ilk CRISPR/Cas9 temelli tedavi olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.” dedi.

Locatelli, Viyana’daki Avrupa Hematoloji Birliği’nin 2022 Yıllık Toplantısında 12 Haziran’da son gelişmeleri sundu.

Transfüzyona (kan nakli) bağımlı beta-talasemi ve orak hücre hastalığının ortak yönü, hemoglobin beta alt birimini kodlayan gende belirgin bir mutasyonun olmasıdır. Bu mutasyon, hemoglobin beta zincirinin üretimini azaltır ya da elimine eder veya deoksijenasyon ile anormal hemoglobin polimerizasyonuna yol açar.

Luspatercept ve crizanlizumab gibi son dönemlerde onaylanmış tedaviler, hastalık belirtilerini iyileştirebilir ancak tedavi edici değildirler. Allojenik kemik iliği nakli, tedavi edici bir seçeneği temsil eder ancak uyumlu donorler sınırlıdır.

Exa-cell tedavisi, beta-talasemi ve orak hücre hastalığına bir başka açıdan yaklaşır – fetal hemoglobinin üretimindeki artış mekanizmalarını hedefler, bu da her iki hastalığın da iyileştirilmesi ile ilişkilidir. Daha spesifik olarak, exa-cell tedavisi, otolog hematopoietik kök ve ata hücrelerde BCL11A lokusundaki tek-nükleotid polimorfizmlerini düzenlemek için CRISPR/Cas9’ı kullanır, ki bu da fetal hemoglobin ekspresyonunu artırabilir ve hastalık şiddetini azaltabilir.

CLIMB THAL-11 ve CLIMB SCD-121 deneylerinden elde edilen daha önceki veriler, kod adı CTX001 olan exa-cell’in tek dozunun, kırmızı kan hücre transfüzyonlarını ve damar tıkanıklığı krizlerini elimine etmek için fetal hemoglobini ve total hemoglobini yeterince artırabildiğini göstermiştir. Güncel araştırma, devam eden bu önemli deneylerin ilk 75 hastasından elde edilen verilerin etkinliği ve güvenirliğini bildirmiştir.

Beta-talasemisi hastası 44 kişi ve orak hücre hastalığı olan 31 kişi, tek bir exa-cell infüzyonu aldı. Hastalara bu CRISPR/Cas9 tedavisi sonrası bisülfan ile miyeloablasyon (savunma hücreleri sayısında azalma) uygulandı.

Genel olarak bakıldığında, beta-talasemisi olan hataların %95’i (44’te 42’si), artık devam eden yıllar boyunca kırmızı kan hücresi transfüzyonuna ihtiyaç duymamıştır. Diğer iki hastanın da gereksinimlerini %89’a kadar azaltmıştır.

Orak hücre hastalığı olan 31 hastanın hiçbiri şiddetli damar tıkanıklığı krizi yaşamadı.

Her iki grup hastalıkta da fetal hemoglobin ve total hemoglobin seviyelerindeki klinik olarak anlamlı artışlar gözlemlendi ve artışlar, takip süreci boyunca da devam etti.

Tedavinin Yan Etkileri Var mı?

Yan etkiler, bisulfan ile oluşturulan miyeloablasyon ve otolog kök hücre naklinde gözlemlenenler ile tutarlıydı. Beta-talasemi olan iki hasta, exa-cell ile ilişkili olduğu düşünülen ciddi yan etkiler yaşadı. 

Ancak bu ciddi yan etkiler tam olarak çözüldü ve hastalar, 56. günde nötrofil engraftrasyonuna ulaştı. Diğer tüm hastalar da exa-cell infüzyonunun 43. gününde nötrofil engraftrasyonuna ulaştı.

Hiçbir yaşam kaybı, ara verme veya ikinci kanser bildirilmedi.

Bu bulgular geleneksel kemik iliği nakline göre etkili ve potansiyel olarak daha güvenli yeni bir tedavi seçeneğine işaret etmektedir.