درمان با تب: ویلیام کولی، سموم او و پیشگام فراموش‌شده ایمنی‌درمانی
در این مقاله
امروز ستاره ایمنی‌درمانی مدرن — درمان‌هایی که دستگاه ایمنی را همچون سلاحی علیه سرطان به کار می‌گیرند — می‌درخشد. اما ریشه این اندیشه به یک‌ونیم قرن پیش از مهارکننده‌های نقاط وارسی و سلول‌های CAR-T، و حتی به کلیساهای قرون وسطی بازمی‌گردد. پزشکان طی قرن‌ها بارها مشاهده‌ای عجیب را ثبت کردند: تومورهای برخی بیماران مبتلا به سرطان پس از یک عفونت شدید و تب بالا به‌طرزی مرموز تحلیل می‌رفتند و ناپدید می‌شدند. در قرون وسطی به این پدیده معجزه گفته شد؛ بهبود یک راهب جوان او را به قدیس بیماران مبتلا به سرطان تبدیل کرد. در قرن نوزدهم چند پزشک آن را آگاهانه آزمودند، اما نتوانستند روشی نظام‌مند ایجاد کنند. سپس یک جراح جوان نیویورکی — پس از آنکه بیمار جوانی را در اثر سرطان از دست داد — مانند کارآگاهی به دنبال این مشاهده رفت. ویلیام کولی نخستین کسی شد که به‌جای سپردن نیروی شفابخش تب و عفونت به تصادف، کوشید آن را آگاهانه و به‌صورت تکرارپذیر برانگیزد. دوران او تا حد زیادی او را درک نکرد؛ اما یک قرن بعد، سرطان‌شناسی مدرن درستی شهود بنیادی او را اثبات کرد — و میراثش امروز همچنان زنده است. در روز 86 این مجموعه، پیشگام فراموش‌شده ایمنی‌درمانی و وعده شفابخشی تب را بررسی می‌کنیم.
یادداشتی در حاشیه قرن‌ها
این مشاهده که عفونت گاهی سرطان را پس می‌راند، قرن‌ها همچون یادداشتی در حاشیه پزشکی باقی مانده بود. در 1725، دِیدیه یادداشت کرده بود که تومورهای بدخیم در بیماران مبتلا به سیفلیس به‌ندرت دیده می‌شوند. جراح بزرگ قرن نوزدهم، سِر جیمز پجت، نیز اشاره کرده بود که عفونت می‌تواند در برخی تومورها موجب پسرفت شود. این‌ها مشاهداتی پراکنده و توضیح‌ناپذیر بودند که اغلب با عنوان «تصادف» کنار گذاشته می‌شدند. اما وقتی کنار هم قرار می‌گرفتند، به الگویی اشاره می‌کردند: چیزی در بدن که با تب و عفونت فعال می‌شد، گاهی سرطان را نیز هدف قرار می‌داد.
اما قدیمی‌ترین و چشمگیرترین ثبت این الگو در یک مجله پزشکی نبود، بلکه در زندگی‌نامه یک قدیس پنهان بود.
قدیس پرگرین لازیوْزی · «قدیس سرطان» و نخستین پسرفت خودبه‌خودی ثبت‌شده
پرگرین لازیوْزی (حدود 1260-1345) راهب جوانی از فرقه سِرویت بود که در شهر فورلی ایتالیا زندگی می‌کرد. تومور بزرگی در استخوان ساق پایش (تیبیا) ایجاد شد؛ توده آن‌قدر بزرگ شد که پوست را شکافت و بیرون زد و به‌شدت عفونی شد. در آن دوران، تنها گزینه درمان قطع عضو بود — بریدن پا.
بر اساس اسناد تاریخی، صبح روزی که قرار بود جراحی انجام شود، پزشکان دیدند که تومور ناپدید شده است ؛ و بنا بر گزارش، تومور هرگز بازنگشت. پرگرین تا هشتادسالگی با خدمت به بیماران زندگی کرد، بعداً قدیس اعلام شد و قدیس حامی بیماران مبتلا به سرطان شد. مؤمنان این را معجزه نامیدند. اما امروز پزشکی به چنین پسرفت‌هایی که بدون درمان رخ می‌دهند «پسرفت خودبه‌خودی» می‌گوید — و هنوز از این مورد با نام «تومور قدیس پرگرین» یاد می‌کند. شکاکان نیز پرسشی ساده اما عمیق می‌پرسند: اگر تومور دقیقاً به لطف همان عفونت شدید تحلیل رفته باشد، چه؟
کوشش برای تبدیل معجزه به روش
در قرن نوزدهم چند پزشک کوشیدند این مشاهده را از قلمرو معجزه خارج کنند و به اندیشه‌ای قابل آزمودن تبدیل کنند. در 1866، پزشک آلمانی ویلهلم بوش متوجه شد که تومورهای برخی بیماران مبتلا به سارکوم که پس از جراحی به اریزیپلاس (عفونت پوستی همراه با تب ناشی از استرپتوکوک) دچار شده‌اند، پسرفت کرده‌اند — و برای آزمودن این موضوع، بیماری را عمداً به اریزیپلاس مبتلا کرد. در 1888، برونْس نیز به‌طور مشابه، با تزریق عمدی استرپتوکوک به یک بیمار مبتلا به سرطان، کوچک شدن تومور را مشاهده کرد. هویت باکتری استرپتوکوک، عامل اریزیپلاس، تازه در اوایل دهه 1880 روشن شده بود.
این پیشگامان مهم بودند؛ اما آزمایش‌هایشان منفرد، پراکنده و به‌دور از نظام‌مندی بود. کسی که قرار بود این مشاهده را به یک درمان — رویکردی تکرارپذیر با روش، دوز، پیگیری و منطق — تبدیل کند، هنوز وارد صحنه نشده بود. آنچه این فرد را به صحنه کشاند، اشتیاق به کشف نبود، بلکه فقدانی بود که قلب یک جراح را شکست.
ردی که پس از یک فقدان گشوده شد
در 1890، یکی از نخستین بیماران ویلیام کولی (1862-1936)، جراح جوان نیویورکی، بِسی دَشیلِ هفده‌ساله بود. تورمی در دستش داشت؛ تشخیص، تومور بدخیم استخوان بود. با وجود قطع عضو — بریدن بازو — که تنها گزینه آن زمان بود، سرطان پیش‌تر گسترش یافته بود؛ بِسی ظرف حدود ده هفته بر اثر متاستازهای گسترده درگذشت. این مرگ سریع و بی‌رحمانه جراح جوان را عمیقاً تکان داد و او را مصمم کرد درمانی مؤثر پیدا کند.
کولی شروع به بررسی پرونده‌های قدیمی بیمارستان کرد و به موردی چشمگیر برخورد: سال‌ها قبل، بیماری با سارکوم غیرقابل جراحی در گردن (که نامش در اسناد فرد استاین آمده است)، پس از ابتلا به اریزیپلاس، پسرفت آشکار تومور پیدا کرده و مرخص شده بود. کولی برای یافتن این مرد به محله‌های فقیرنشین نیویورک رفت و سرانجام او را پیدا کرد: بیمار زنده و سالم بود، بدون هیچ اثری از سرطانی که هفت سال پیش «ناامیدکننده» خوانده شده بود. برای کولی، این سرنخی بود که باید دنبال می‌شد. او با جست‌وجوی ادبیات علمی، حدود 47 مورد دیگر را گردآوری کرد که در آن‌ها عفونت با پسرفت تومور ارتباط داشت.
مورد زولا · تبدیل آگاهانه تب به سلاح
نخستین بیمار آزمایشی کولی، مهاجر ایتالیایی زولا بود که در گلویش سارکومی غیرقابل جراحی داشت؛ تومور مانع صحبت کردن و بلع او می‌شد. کولی به امید تکرار آگاهانه آن بهبود ثبت‌شده در پرونده‌ها، باکتری زنده استرپتوکوک را که عامل شناخته‌شده اریزیپلاس بود، مستقیماً به درون تومور تزریق کرد.
روش در ابتدا مؤثر نبود؛ دستیابی به اثر کامل پنج ماه و آزمایش‌های فراوان زمان برد. اما سرانجام زولا به اریزیپلاس کامل مبتلا شد — و توموری که برگشت‌ناپذیر تصور می‌شد، شروع به تحلیل رفتن کرد و ظرف دو هفته ناپدید شد. زولا هشت سال دیگر زندگی کرد. کولی معجزه را به تصادف نسپرده بود؛ آن را عمداً فراخوانده بود.
از خطر باکتری زنده تا ایمنی باکتری مرده
موفقیت زولا به کولی جسارت داد؛ او در فاصله 1891-1893 دوازده بیمار دیگر مبتلا به سرطان غیرقابل جراحی یا درمان‌ناپذیر را با همین روش درمان کرد. نتایج چشمگیر بود: هر هشت بیمار مبتلا به سارکوم پاسخ دادند و در دو نفر حتی تومورهای متاستاتیک نیز ناپدید شدند. در مقابل، چهار بیمار مبتلا به کارسینوم پاسخ آشکاری نشان ندادند — سرنخی زودهنگام درباره اهمیت نوع تومور.
اما باکتری زنده خطرناک بود: عفونت اریزیپلاس در دو بیمار کشنده شد. بنابراین کولی روش را تغییر داد. او مخلوطی از دو باکتری کشته‌شده با حرارت — Streptococcus pyogenes و Serratia marcescens — تهیه کرد؛ دومی ضمن تقویت اثر اولی، خطر مرگ را تا حد زیادی کاهش می‌داد. این مخلوط با نام «سموم کولی» شناخته شد؛ یک شرکت داروسازی آن را تولید کرد و سال‌های طولانی استفاده شد. کولی تصور می‌کرد عامل اثر اصلی خود باکتری نیست، بلکه سمومی است که تولید می‌کند؛ او توصیه می‌کرد تزریق‌ها تا ناپدید شدن کامل تومور ادامه یابند.
سازوکار فرضی کولی. جزئیات آن در آن زمان ناشناخته بود؛ بر اساس درک امروز، فرآورده‌های باکتریایی یک پاسخ ایمنی قوی («هشدار خطر») برمی‌انگیزند و سلول‌های ایمنی فعال‌شده می‌توانند تومور را نیز هدف قرار دهند. شهود کولی، هسته ایمنی‌درمانی مدرن بود.
🔥 چرا تب ممکن است شفابخش باشد؟ — شهود کولی
در دوران کولی مشخص نبود که دستگاه ایمنی چگونه سرطان را می‌بیند؛ او فقط الگویی را مشاهده می‌کرد. بر اساس درک امروزی، فرآورده‌های باکتریایی هشداری قوی در بدن ایجاد می‌کنند: دستگاه ایمنی با پیام «تهدیدی جدی وجود دارد» فعال می‌شود، تب بالا می‌رود و سلول‌های ایمنی برانگیخته‌شده می‌توانند سلول‌های توموری را که معمولاً «نادیده می‌گیرند» نیز شناسایی کنند و به آن‌ها حمله کنند.
شهود بنیادی کولی دقیقاً همین بود: سرطان را می‌توان نه فقط با سمی از بیرون، بلکه با بیدار کردن دفاع خود بدن نیز شکست داد. این اندیشه عین همان انقلاب ایمنی‌درمانی مدرن است که یک قرن بعد، از مهارکننده‌های نقاط وارسی تا سلول‌های CAR-T امتداد یافت. کولی پیش از کشف کلید، درِ درست را زده بود.
چرا میراث او هنوز زنده است
کولی در طول فعالیت حرفه‌ای خود صدها بیمار را با سمومش درمان کرد و به‌ویژه در سارکوم‌های بافت نرم و استخوان، پاسخ‌های پایدار ثبت کرد. اما روش او بحث‌برانگیز بود: نتایج از بیماری به بیمار دیگر بسیار متفاوت بود، سری‌های تهیه‌شده سموم استاندارد نبودند و سازوکارشان فهمیده نمی‌شد. پرتودرمانیِ در حال رشد در همان سال‌ها و شیمی‌درمانیِ بعدی، چون پیش‌بینی‌پذیرتر و «اندازه‌گیری‌پذیرتر» به نظر می‌رسیدند، محبوب پزشکی شدند. آتش کولی به‌آرامی فروکش کرد.
اما کاملاً خاموش نشد. اندیشه بنیادی او — اینکه می‌توان ایمنی را به جنگ سرطان فرستاد — همچون اخگری زیر خاکستر باقی ماند و در پایان قرن بیستم دوباره شعله کشید. امروز در سرطان مثانه، BCG که به درون مثانه تجویز می‌شود (یک محرک ایمنی با منشأ باکتریایی)، همچنان درمان استاندارد است و مستقیماً از منطق کولی سرچشمه می‌گیرد. چشمگیرتر از آن، مهارکننده‌های نقاط وارسی که ترمزهای ایمنی را آزاد می‌کنند، شهود او را که «اگر دفاع بدن بیدار شود، می‌تواند سرطان را شکست دهد» به باشکوه‌ترین شکل تأیید کرده‌اند. امروز کولی اغلب «پدر ایمنی‌درمانی سرطان» نامیده می‌شود؛ مؤسسه پژوهشی‌ای که دخترش هلن کولی ناتس تأسیس کرد، با گردآوری کار او و زنده نگه داشتن آن، این پل را ساخت. فردا در بخشی جداگانه، با جزئیات خواهیم گفت که یک اندیشه چگونه فروکش می‌کند و چگونه دوباره زاده می‌شود.
شهود کولی در درمانگاه‌های امروز
اصلی که کولی یک قرن پیش با آزمون و خطا جست‌وجو می‌کرد، امروز بخشی از کار روزانه درمانگاه‌های سرطان‌شناسی ترکیه است. درمان BCG داخل مثانه در سرطان سطحی مثانه، استانداردی رایج و مؤثر است؛ مستقیماً بر اندیشه به حرکت درآوردن ایمنی علیه تومور با یک محرک باکتریایی تکیه دارد. در مقیاسی گسترده‌تر، در بسیاری از سرطان‌های مرحله پیشرفته، از ملانوما تا سرطان ریه، مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی یکی از اجزای بنیادی پروتکل‌های درمانی معاصر هستند.
در مراکز سرطان‌شناسی امروزی، تصمیم درباره ایمنی‌درمانی با ارزیابی تیم چندتخصصی، بر پایه ویژگی‌های زیستی تومور و شرایط بیمار گرفته می‌شود. در دوران کولی، پرسش «چرا بعضی بیماران پاسخ می‌دهند و بعضی نمی‌دهند؟» معما بود؛ امروز پاسخ این پرسش یکی از فعال‌ترین حوزه‌های پژوهش سرطان‌شناسی مدرن است. بنابراین هم پیروزی کولی و هم پرسشی که باز گذاشت، یک قرن بعد همچنان در دستور کار پزشکی هستند.
🔥 سفر طولانی نیروی شفابخش تب
🔍 اطلاعات راستی‌آزمایی‌شده در این نوشته
- قدیس پرگرین لازیوْزی (~1260-1345): راهب سِرویت اهل فورلی؛ تومور تیبیا پوست را شکافت و عفونی شد؛ روز جراحی (قطع عضو) تومور ناپدید شد؛ قدیس بیماران مبتلا به سرطان؛ این پسرفت خودبه‌خودی با نام «تومور قدیس پرگرین» یاد می‌شود (Pack GT، CA Cancer J، 1967).
- گزارش‌های اولیه: دِیدیه (1725، تومورهای اندک در سیفلیس)، سِر جیمز پجت (امکان پسرفت در اثر عفونت).
- پیشگامان پزشکی: ویلهلم بوش (1866، مشاهده پسرفت سارکوم پس از اریزیپلاس + عفونت عمدی)؛ برونْس (1888، تزریق عمدی استرپتوکوک). عامل استرپتوکوکی در اوایل دهه 1880 شناسایی شد.
- ویلیام کولی (1862-1936): جراح نیویورکی. بِسی دَشیل (1890، 17 ساله، تومور بدخیم استخوان، مرگ بر اثر متاستاز در ~10 هفته با وجود قطع عضو). مورد فرد استاین در پرونده‌ها (سارکوم گردن، پسرفت پس از اریزیپلاس، زنده پس از 7 سال)؛ ~47 مورد را از ادبیات علمی گردآوری کرد.
- زولا (1891): مهاجر ایتالیایی، سارکوم غیرقابل جراحی گلو/لوزه؛ تزریق استرپتوکوک زنده؛ اریزیپلاس کامل پس از ~5 ماه؛ تومور در ~2 هفته ناپدید شد؛ ~8 سال زندگی کرد.
- مجموعه موارد 1891-1893: 12 بیمار؛ 8 سارکوم پاسخ دادند (در 2 نفر متاستاز ناپدید شد)، 4 کارسینوم پاسخ ندادند.
- سموم کولی: باکتری زنده در 2 بیمار کشنده شد → مخلوطِ کشته‌شده با حرارتِ Streptococcus pyogenes + Serratia marcescens ؛ به‌صورت تجاری تولید شد. کولی تصور می‌کرد اثر از سموم ناشی می‌شود.
- میراث زنده: BCG داخل مثانه در سرطان مثانه (استاندارد)؛ مهارکننده‌های مدرن نقاط وارسی؛ مؤسسه پژوهشی‌ای که هلن کولی ناتس در 1953 تأسیس کرد. کولی اغلب «پدر ایمنی‌درمانی سرطان» نامیده می‌شود.
آتش فروکش‌کرده کولی: خواب صدساله یک اندیشه و تولد دوباره آن
کولی درِ درست را زده بود؛ اما دوران او هنوز کلید گشودن آن را نداشت. تفاوت نتایج، فهمیده نشدن سازوکار و رشد پرتودرمانی و شیمی‌درمانی که «اندازه‌گیری‌پذیرتر» به نظر می‌رسیدند، به‌آرامی سموم کولی را به فراموشی سپرد — حتی مدتی برچسب «روش اثبات‌نشده» به آن خورد. اما اندیشه کاملاً نمرد: پشتکار دخترش هلن کولی ناتس، بلوغ علم ایمنی و سرانجام پیروزی مهارکننده‌های نقاط وارسی، یک قرن بعد حقانیت کولی را نشان داد. در روز 87، خواب صدساله یک اندیشه و تولد دوباره باشکوه آن را روایت خواهیم کرد.
یادداشت نویسنده: نقل‌قول کولی در این نوشته، خلاصه‌ای مفهومی از انگیزه پژوهشی اوست؛ نقل‌قول تاریخی کلمه‌به‌کلمه نیست. سموم کولی درمانی تاریخی هستند و درمان استاندارد سرطان در امروز نیستند؛ آزمودن تب یا عفونت به‌عنوان درمان با اقدام شخصی خطرناک است. معادل مدرن اثبات‌شده شهود کولی، ایمنی‌درمانی است که به‌صورت کنترل‌شده و تحت نظارت انجام می‌شود. مبانی مولکولی ایمنی‌درمانی، مهارکننده‌های نقاط وارسی، CAR-T و واکسن‌های سرطان در روزهای بعدی این مجموعه (بخش انقلاب ایمنی‌درمانی) با جزئیات بررسی خواهند شد.
منابع و مطالعه بیشتر
- McCarthy EF. سموم ویلیام بی. کولی و درمان سارکوم‌های استخوان و بافت نرم. The Iowa Orthopaedic Journal 2006;26:154-158.
- Coley WB. درمان تومورهای بدخیم با تلقیح‌های مکرر اریزیپلاس: همراه با گزارش ده مورد اولیه. American Journal of the Medical Sciences 1893;105(5):487-511. (انتشار بنیادین کولی.)
- Pack GT. قدیس پرگرین، O.S.M. — قدیس حامی بیماران مبتلا به سرطان. CA: A Cancer Journal for Clinicians 1967;17(4):183-184.
- Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C. دکتر ویلیام کولی و پسرفت تومور: جایگاهی در تاریخ یا در آینده. Postgraduate Medical Journal 2003;79(938):672-680.
- McCarthy EF / Cancer Research Institute. ویلیام بی. کولی و پدیده پسرفت خودبه‌خودی. Immunotargets and Therapy 2018;7:29-34.
- Mukherjee S. سلطان همه بیماری‌ها: زندگی‌نامه سرطان. New York: Scribner، 2010. (تاریخ اولیه ایمنی‌درمانی؛ ترکی: شاه امپراتوری، انتشارات Domingo.)
این نوشته روز 86 مجموعه تاریخ سرطان در 365 روز است. مشاهده اینکه عفونت و تب گاهی تومورها را پس می‌رانند، ردی طولانی از افسانه قدیس پرگرین در قرون وسطی تا ایمنی‌شناسی مدرن به جا گذاشته است. ویلیام کولی، به‌عنوان نخستین کسی که به‌جای سپردن این مشاهده به تصادف، آن را به درمانی آگاهانه و نظام‌مند تبدیل کرد، «پدر ایمنی‌درمانی سرطان» شمرده می‌شود؛ سموم کولی که او توسعه داد، شاهدی اولیه بر این اندیشه بود که می‌توان ایمنی را به جنگ سرطان فرستاد. با اینکه دوران او تا حد زیادی این اندیشه را درک نکرد، امروز میراث کولی در قالب BCG در سرطان مثانه و مهارکننده‌های نقاط وارسی در سرطان‌های پیشرفته زنده است. این نوشته با نگاهی تاریخی و عمومی تهیه شده است؛ شامل راهنمایی برای تشخیص یا درمان نیست؛ سموم کولی درمان امروزی نیستند و ایمنی‌درمانی فقط زیر نظر پزشک انجام می‌شود. برای هر تصمیم مرتبط با سلامت خود با تیم سرطان‌شناسی خود مشورت کنید. همه تاریخ‌ها، نام‌ها و داده‌های این نوشته از انتشار کولی در 1893، McCarthy 2006، Pack 1967، Hoption Cann 2003 و منابع دانشگاهی مدرن راستی‌آزمایی شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.