Tratamentul prin febră: William Coley, toxinele sale și precursorul uitat al imunoterapiei

O notă marginală a secolelor

Observația că infecția produce uneori regresia cancerului a fost o notă marginală care a circulat secole întregi la periferia medicinei. În 1725, Deidier observase că tumorile maligne erau rare la pacienții cu sifilis. Și Sir James Paget, marele chirurg al secolului al nouăsprezecelea, menționase că o infecție putea provoca regresia unor tumori. Acestea erau observații dispersate, inexplicabile, adesea respinse ca „întâmplări”. Dar, puse împreună, indicau un tipar: ceva activat în corp de febră și infecție țintea uneori și cancerul.

Cea mai veche și mai izbitoare consemnare a acestui tipar se ascundea însă nu într-o revistă medicală, ci în biografia unui sfânt.

Efortul de a transforma miracolul în metodă

În secolul al nouăsprezecelea, câțiva medici au încercat să transforme această observație dintr-un miracol într-o idee care putea fi testată. În 1866, medicul german Wilhelm Busch a observat regresia tumorilor la unii pacienți cu sarcom care dezvoltaseră postoperator erizipel (o infecție cutanată febrilă provocată de streptococi) și, pentru a testa acest lucru, a infectat deliberat un pacient cu erizipel. În 1888, Bruns a observat, în mod similar, micșorarea unei tumori prin injectarea deliberată de streptococi unui pacient cu cancer. Identitatea bacteriei streptococice responsabile de erizipel fusese elucidată abia la începutul anilor 1880.

Acești pionieri erau importanți, dar încercările lor erau izolate, dispersate și departe de a fi sistematice. Persoana care avea să transforme observația într-un tratament , într-o abordare reproductibilă cu metodă, doză, urmărire și logică, nu apăruse încă pe scenă. Ceea ce a împins-o pe scenă nu a fost entuziasmul unei descoperiri, ci o pierdere care a sfâșiat inima unui chirurg.

O pistă deschisă în urma unei pierderi

În 1890, una dintre primele paciente ale tânărului chirurg newyorkez William Coley (1862-1936) era Bessie Dashiell, în vârstă de șaptesprezece ani. Avea o umflătură la mână; diagnosticul era o tumoră osoasă malignă. În pofida amputării, tăierea brațului, singura opțiune din acea epocă, cancerul se răspândise deja; Bessie a murit în aproximativ zece săptămâni din cauza metastazelor extinse. Această moarte rapidă și nemiloasă l-a zguduit profund pe tânărul chirurg și l-a umplut de hotărârea de a găsi un tratament eficient.

Coley a început să cerceteze documentele vechi ale spitalului și a întâlnit un caz remarcabil: cu ani înainte, un pacient cu un sarcom inoperabil la nivelul gâtului (numit Fred Stein în documente) prezentase o regresie vizibilă a tumorii după erizipel și fusese externat. Coley a coborât în cartierele sărace din New York în căutarea acestui om și, în cele din urmă, l-a găsit: pacientul trăia sănătos, fără nicio urmă a cancerului numit „fără speranță” cu șapte ani înainte. Pentru Coley, acesta era un indiciu care trebuia urmărit. Cercetând literatura, a reunit încă aproximativ 47 de cazuri în care infecția era asociată cu regresia tumorii.

De la pericolul bacteriilor vii la siguranța bacteriilor moarte

Succesul lui Zola l-a încurajat pe Coley; între 1891-1893, a tratat prin aceeași metodă încă doisprezece pacienți cu cancer inoperabil sau incurabil. Rezultatele erau remarcabile: toți cei opt pacienți cu sarcom au răspuns, iar la doi au dispărut chiar și tumorile metastatice. În schimb, patru pacienți cu carcinom nu au prezentat un răspuns clar, un indiciu timpuriu privind importanța tipului tumoral.

Dar bacteriile vii erau periculoase: la doi pacienți, infecția cu erizipel a fost fatală. Atunci Coley a schimbat metoda. A dezvoltat un amestec de două bacterii ucise prin căldură — Streptococcus pyogenes și Serratia marcescens —, cea de-a doua amplificând efectul primei și reducând considerabil riscul de deces. Acest amestec a devenit cunoscut sub numele de „toxinele lui Coley”; a fost produs de o companie farmaceutică și utilizat mulți ani. Coley considera că efectul principal nu provenea de la bacteria însăși, ci de la toxinele produse de ea și recomanda continuarea injecțiilor până la dispariția completă a tumorii.

De ce moștenirea sa este încă vie

De-a lungul carierei, Coley a tratat sute de pacienți cu toxinele sale și a consemnat răspunsuri durabile, în special în sarcoamele țesuturilor moi și ale oaselor. Dar metoda sa era controversată: rezultatele variau mult de la un pacient la altul, loturile de toxine preparate nu erau standardizate, iar mecanismul nu era înțeles. Radioterapia aflată în ascensiune în aceiași ani și chimioterapia apărută ulterior au devenit favoritele medicinei deoarece păreau mai previzibile și „măsurabile”. Febra lui Coley s-a stins treptat.

Dar nu s-a stins complet. Ideea sa fundamentală, că imunitatea poate fi pusă să lupte împotriva cancerului, a rămas ca un jar sub cenușă și s-a reaprins la sfârșitul secolului al douăzecilea. Astăzi, BCG , administrat în vezică în cancerul vezical (un stimulator imunitar de origine bacteriană), rămâne un tratament standard și descinde direct din logica lui Coley. Și mai izbitor, inhibitorii punctelor de control, care eliberează frânele imunității, au confirmat în cel mai spectaculos mod intuiția sa că „apărarea corpului poate învinge cancerul dacă este activată”. Coley este numit frecvent astăzi „părintele imunoterapiei cancerului”; institutul de cercetare înființat de fiica sa, Helen Coley Nauts, a construit această punte reunindu-i și păstrându-i vie munca. Mâine vom prezenta în detaliu, într-un episod separat, cum se stinge și cum renaște o idee.

Intuiția lui Coley în clinicile de astăzi

Principiul pe care Coley îl căuta prin încercări cu un secol în urmă face astăzi parte din practica zilnică a clinicilor de oncologie din Turcia. Tratamentul BCG administrat intravezical în cancerul vezical superficial este un standard răspândit și eficient; se bazează direct pe ideea activării imunității împotriva tumorii printr-un stimul bacterian. La scară mai largă, inhibitorii punctelor de control imunitar sunt o componentă fundamentală a protocoalelor terapeutice contemporane pentru numeroase cancere avansate, de la melanom la cancerul pulmonar.

În centrele oncologice contemporane, decizia de imunoterapie se ia în urma evaluării unei echipe multidisciplinare, în funcție de caracteristicile biologice ale tumorii și de pacient. În epoca lui Coley, întrebarea „de ce răspund unii pacienți, iar alții nu?” era o enigmă; astăzi, răspunsul la această întrebare este unul dintre cele mai active domenii de cercetare ale oncologiei moderne. Așadar, atât triumful lui Coley, cât și întrebarea pe care a lăsat-o deschisă rămân pe agenda medicinei un secol mai târziu.

Acest articol reprezintă ziua 86 a seriei Istoria cancerului în 365 de zile. Observația că infecția și febra produceau uneori regresia tumorilor a lăsat o lungă urmă, de la legenda medievală a Sfântului Peregrine la imunologia modernă. William Coley este considerat „părintele imunoterapiei cancerului”, fiind primul care a transformat această observație într-un tratament deliberat și sistematic, în loc să o lase la voia întâmplării; toxinele lui Coley pe care le-a dezvoltat au fost o dovadă timpurie a ideii că imunitatea poate fi pusă să lupte împotriva cancerului. Deși epoca sa, în mare măsură, nu a înțeles această idee, moștenirea lui Coley este vie astăzi sub forma BCG în cancerul vezical și a inhibitorilor punctelor de control în cancerele avansate. Acest articol a fost pregătit dintr-o perspectivă istorică, de popularizare; nu oferă îndrumări pentru diagnostic sau tratament; toxinele lui Coley nu sunt un tratament actual, iar imunoterapia se administrează numai sub supravegherea medicului. Pentru orice decizie privind sănătatea dumneavoastră, consultați propria echipă de oncologie. Toate datele, numele și informațiile din articol au fost verificate pe baza publicației lui Coley din 1893, McCarthy din 2006, Pack din 1967, Hoption Cann din 2003 și a surselor academice moderne.