شاخ‌های خرگوش: ریچارد شوپ و کشف پاپیلوماویروس
در این مقاله
شاخ‌های خرگوش: ریچارد شوپ و کشف پاپیلوماویروس
در روز 105، آنتوان لاکاسانی (Antoine Lacassagne) به موش‌هایش هورمون داد و دید که در حیوانات تومور پدید آمد: علت در دوز و مدت اثر یک مولکول بود. در همان سال‌ها در نیوجرسی، سرنخی کاملاً متفاوت از علت بر پیشانی یک خرگوش وحشی نشسته بود. این سرنخ نه ماده‌ای شیمیایی بود و نه هورمون: ویروس بود. سارکوم مرغ پیتون راوس (Peyton Rous) در سال 1911 (روز 97) تا سال 1966 منتظر جایزه نوبل ماند؛ پیوند میان ویروس و سرطان تا این مدت از آزمون گریخته بود. پژوهش خرگوشی ریچارد شوپ (Richard Shope) در سال 1933 این پیوند را در یک پستاندار قابل آزمون کرد. در روز 103 گفتیم که در زنجیره سرطان دهانه رحم حلقه «علت» گم است؛ نخستین حلقه این زنجیره از خرگوشی می‌آید که هیچ ارتباطی با هیچ بیمار انسانی نداشت.
داستانی خرگوشی در پرینستون
در اوایل دهه 1930، در بخش آسیب‌شناسی دامی مؤسسه راکفلر در پرینستون، روی میز کار ریچارد شوپ خرگوش‌ها بودند. شوپ در سال 1931 همراه با پل لوئیس (Paul Lewis) ویروس آنفلوانزای خوکی را توصیف کرده بود و در سال 1932 فیبرومای قابل انتقال در خرگوش‌ها را منتشر کرده بود، یعنی تورمی تومورمانند که ویروس آن را حمل می‌کند. بر پایه روایتی که از یادداشت‌های خود او نقل شده، در حالی که آزمایش‌ها ادامه داشت، یک روز مهمانی از آزمایشگاه گذشت: پدر همسر یکی از همکاران، مردی سالخورده از آیووا که عمری شکار کرده بود. او با تحقیر به فیبروما نگاه کرد و گفت در آیووا چیزهایی بسیار فراتر از این دیده است: خرگوش‌هایی با زائده‌هایی که مانند شاخ از دو طرف سر یا از بالای بینی بیرون زده بود.
جزئیات از منبعی به منبع دیگر فرق می‌کند. به نقل از مایکل برنچ (Michael Branch)، مردی از شهر چروکی در آیووا به شوپ گفت که چنین خرگوش‌هایی در آن ایالت کمیاب نیستند؛ شوپ با او به آیووا رفت و چند روز به جست‌وجوی خرگوش‌های شاخ‌دار گذراند؛ سپس محموله‌ای از خرگوش‌های وحشی از کانزاس رسید و در پایان هفتاد و پنج خرگوش دم‌پنبه‌ای (cottontail) از غرب میانه گردآوری شد. این حیوانات را در میان مردم خرگوش‌های «شاخ‌دار» یا «زگیل‌دار» می‌نامیدند.
استدلال شوپ ساده بود. اگر شاخ‌ها محصول یک عفونت بودند، بافت را می‌شد خرد کرد، به صورت سوسپانسیون درآورد و روی پوست اندکی خراشیده یک خرگوش سالم مالید. بر پایه منابع ثانویه، مخلوط از صافی چینی که باکتری‌ها را نگه می‌دارد گذرانده شد. روی خرگوش‌های سالم زگیل پدید آمد. شاخ، زائده‌ای بود که ویروس آن را منتقل می‌کرد.
شوپ و هرست: «پاپیلوماتوز عفونی خرگوش‌ها»
شوپ و ای. وستون هرست (E. Weston Hurst) شرح مفصل را در جلد 58 مجله (شماره 5) منتشر کردند؛ در عنوان مقاله یادداشتی درباره بافت‌شناسی آسیب‌شناختی نیز آمده است. چکیده می‌گفت: پاپیلومای خرگوش‌های دم‌پنبه‌ای وحشی هم به خرگوش‌های وحشی و هم به خرگوش‌های اهلی منتقل می‌شود؛ خرگوش‌هایی که پاپیلومای آزمایشی دارند در برابر عفونت دوباره تا حدی یا کاملاً ایمن‌اند و سرمشان ویروس را خنثی می‌کند. بیماری از میان خرگوش‌های وحشی به‌طور پیاپی قابل انتقال است، اما از میان خرگوش‌های اهلی نه. این ویروس از نظر ایمنی‌شناختی با ویروس‌های فیبروما و میکسومای خرگوش که در همان آزمایشگاه بررسی می‌شد متفاوت بود.
معمای دو میزبان —
در خرگوش اهلی زگیل پدید می‌آید، اما آن زگیل ویروس را به خرگوش اهلی دیگری منتقل نمی‌کند. در سال‌های بعد جان کید (John Kidd، 1939) نشان داد که ویروس در پاپیلوماهای بزرگ و شکافته می‌تواند با پادتن خود میزبان «پوشانده» شود، در حالی که در پاپیلوماهای خرگوش اهلی عاملی غیر از پادتن موجب این پوشیدگی است. فریدوالد (Friedewald) و کید (1944) نیز گزارش کردند که در پاپیلوماهای خرگوش اهلی ویروس عفونی بسیار کمتر از پاپیلوماهای خرگوش دم‌پنبه‌ای وجود دارد. تومور حاملِ رد ویروس اما با ویروس عفونی اندک: این منطق را می‌توان خویشاوند منطق جست‌وجوی دی‌ان‌ای پاپیلوماویروس در تومورهای انسانی، چند دهه بعد، دانست. این پیوند یک تفسیر است؛ در منابعی که بررسی کردم هیچ گزاره‌ای نیست که بگوید تسور هاوزن از شوپ الهام گرفته باشد.
زگیل را شوپ نشان داد، سرطان را راوس
روایت‌های عامه‌پسند در اینجا یک تمایز را پاک می‌کنند. شوپ در سال 1933 یک پاپیلوما را توصیف کرد، یعنی رشدی خوش‌خیم و زگیل‌مانند؛ ادعایی درباره سرطان نداشت. حلقه سرطان از پیتون راوس و جی. دبلیو. برد (J. W. Beard) از همان مؤسسه آمد. در سه مقاله در سال 1934 آنان استدلال کردند که این پاپیلوما ویژگی‌های تعیین‌کننده تومورها را دارد، اما بسامد آن بسامد یک فرایند عفونی است و علت آن نشان داده شده است.
گام تعیین‌کننده در سال 1935 برداشته شد. با ویروسی که از خرگوش‌های دم‌پنبه‌ای گرفته شد، در خرگوش‌های اهلی پاپیلوما پدید آوردند. از ده حیوانی که پاپیلوما داشتند و بیش از 200 روز پیگیری شدند، در هفت‌تای آنها سرطان پدید آمد؛ در هشتمی تومور با بدخیمی نامشخص ظاهر شد. در ده خرگوش دم‌پنبه‌ای وحشی که زگیل‌ها را بسیار طولانی‌تر داشتند سرطان دیده نشد. راوس و برد نتیجه گرفتند که ویروس را باید علت اولیه این سرطان‌ها دانست. کید و راوس بعدها گزارش کردند که در شرایط طبیعی پاپیلوماهای خرگوش‌های دم‌پنبه‌ای غربی فقط گاهی بدخیم می‌شوند، در حالی که در جک‌رَبیت‌ها و خرگوش‌های کفش‌برفی (snowshoe hare) این رخداد بسیار شایع‌تر است.
در سال 1938 راوس و کید به نتیجه‌ای باز هم جالب‌تر رسیدند: وقتی ویروس از راه خون به پوست خرگوش قیراندود می‌رسید، در کنار پاپیلوماها بی‌درنگ کارسینوم‌ها پدید می‌آمد. علت‌ها یکدیگر را نفی نمی‌کردند. قیر یاماگیوا (Yamagiwa) (روز 99) و ویروس شوپ روی یک پوست یکدیگر را ملاقات کرده بودند؛ همراه با داستان هورمون (روز 105)، این ایده وزن یافت که سرطان ممکن است بیشتر محل تلاقی چند عامل باشد تا «یک علت».
مرز: از خرگوش به انسان برون‌یابی نمی‌شود —
این آزمایش‌ها روی خرگوش‌ها انجام شد. به گفته کارشناسی که در رسانه‌ها نقل شده، پاپیلوماویروس شوپ از خرگوش به خرگوش منتقل می‌شود اما به انسان و حیوانات خانگی منتقل نمی‌شود. در طبیعت بیشتر خرگوش‌های دم‌پنبه‌ای با زگیل زندگی می‌کنند؛ سرطان نادر است و نرخ‌های بالا به‌طور آزمایشی در میزبان‌هایی دیده شد که ویروس برایشان بیگانه است، مانند خرگوش اهلی. بیشتر سرطان‌ها ارتباطی با ویروس ندارند (روز 97). برای سرطان دهانه رحم انسان، شواهد از خرگوش نیامد، بلکه از جست‌وجوی پاپیلوماویروس در تومورهای انسانی در سال‌های 1976 تا 1984 آمد. مدل خرگوش به فهم رابطه پاپیلوماویروس و سرطان کمک کرد؛ جای داده‌های انسانی را نمی‌گیرد.
نشان داده شد (1933-1938)
- پاپیلوما با یک ویروس قابل‌صاف‌شدن منتقل می‌شود
- رفتار متفاوت بر حسب میزبان: خرگوش وحشی و اهلی
- گذار از پاپیلوما به کارسینوم را می‌توان به‌طور آزمایشی دنبال کرد
- ویروس و عامل شیمیایی می‌توانند با هم کار کنند
نشان داده نشد
- اینکه در انسان سرطان ایجاد می‌کند
- اینکه هر پاپیلوما به سرطان می‌رسد
- اینکه سرطان فقط به ویروس بستگی دارد
- اینکه ویروس علت همه سرطان‌هاست
یک ویروس، دو میزبان. در آزمایش راوس و برد در سال 1935، سرطان در خرگوش اهلی که ویروس برایش بیگانه است شایع بود و در خرگوش دم‌پنبه‌ای، میزبان طبیعی آن، دیده نشد.
افسانه، شوخی و ویروس
جکالوپ داستان جانوری نیم‌خرگوش و نیم‌آنتیلوپ در غرب آمریکاست. بر پایه روایت، برادران داگلاس و رالف هریک (Herrick) از شهر داگلاس در وایومینگ به یک خرگوش مومیایی‌شده شاخ چسباندند و آن را به صاحب یک هتل فروختند؛ رالف گفته بود این در سال 1932 رخ داد. در همان سال شوپ در پی خرگوش‌های شاخ‌دار بود، اما پیوندی میان این دو شناخته نیست. داستان‌های خرگوش شاخ‌دار در فولکلور اروپا، آسیا و آفریقا نیز هست؛ برخی پژوهشگران گمان می‌کنند بخشی از آنها ممکن است از خرگوش‌های آلوده به پاپیلوماویروس پدید آمده باشد. این یک احتمال است، نه منشأ اثبات‌شده.
ویروس مدت‌ها پیش از شوپ در گردش بود. در نمونه‌ای از خرگوش در موزه تاریخ طبیعی دانشگاه کانزاس که در سال 1915 در شهرستان چروکی در کانزاس گردآوری شده بود، ویروس شوپ با روش مولکولی تأیید شد: بر پایه پژوهش 2015، کهن‌ترین مورد تأییدشده در آزمایشگاه. سهم شوپ نخستین بار دیدن ویروس نبود، بلکه نشان دادن این بود که چیست، چگونه پخش می‌شود و بر حسب میزبان چگونه رفتار می‌کند.
چهل سال از خرگوش تا انسان
خرگوش شوپ در سال 1933 درباره انسان چیزی نمی‌گفت. در سال 1976 هارالد تسور هاوزن (Harald zur Hausen) این فرضیه را مطرح کرد که پاپیلوماویروس‌های انسانی ممکن است سرطان دهانه رحم ایجاد کنند؛ به زبان اطلاعیه نوبل، برخلاف دیدگاه رایج دهه 1970. در سال 1983 در نمونه‌های بافت تومور نوع جدیدی تومورزا، اچ‌پی‌وی 16 را نشان داد؛ در سال 1984 اچ‌پی‌وی 16 و اچ‌پی‌وی 18 را همسانه‌سازی کرد. این دو نوع در حدود 70 درصد نمونه‌های سرطان دهانه رحم در سراسر جهان یافت می‌شدند. در سال 2008 نیمی از جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را دریافت کرد.
در این میان مدل خرگوش به کار خود ادامه داد. در سال 1985 ژیری (Giri)، دانوس (Danos) و یانیو (Yaniv) ژنوم ویروس شوپ را رمزگشایی کردند. در سال 1995 برایت‌بورد (Breitburd) و همکارانش نشان دادند خرگوش‌های اهلی‌ای که با ذرات شبه‌ویروسی ساخته‌شده از پروتئین کپسید L1 واکسینه شده بودند در برابر زگیل‌های ویروس شوپ محافظت شدند؛ این محافظت با واسطه پادتن و ویژه نوع بود. پاپیلوماویروس خرگوش دم‌پنبه‌ای به یکی از مدل‌های به‌کاررفته در ساخت واکسن‌های حفاظتی در برابر پاپیلوماویروس‌ها تبدیل شد. چهار جبهه سرطان دهانه رحم به این ترتیب کنار هم می‌نشینند: درمان (روز 93)، تشخیص زودهنگام (روز 103)، علت (از امروز آغاز شد) و پیشگیری (در ادامه مجموعه).
پاپیلوماویروس در برنامه غربالگری امروز
بر پایه داده‌های وزارت بهداشت، غربالگری ملی سرطان دهانه رحم در ترکیه با آزمون رایگان دی‌ان‌ای اچ‌پی‌وی هر پنج سال یک بار برای زنان 30 تا 65 ساله انجام می‌شود؛ بر پایه منابع رسانه‌ای، برنامه در سال 2014 از ساختاری مبتنی بر آزمون پاپ به ساختاری مبتنی بر دی‌ان‌ای اچ‌پی‌وی گذر کرد و در سال 2024 حدود 3,5 میلیون غربالگری سرطان دهانه رحم انجام شد. وقتی زنی در یک مرکز KETEM (مرکز تشخیص زودهنگام، غربالگری و آموزش سرطان) آزمون دی‌ان‌ای اچ‌پی‌وی می‌دهد، آنچه جست‌وجو می‌شود بر دانش زنجیره‌ای تکیه دارد که با خرگوش شوپ آغاز شد، یعنی رابطه پاپیلوماویروس و سرطان.
در جبهه پیشگیری وضع متفاوت است: بیانیه انجمن پزشکان ترکیه و خبرهای اوت 2026 می‌گویند واکسن اچ‌پی‌وی هنوز در برنامه ملی ایمن‌سازی جای ندارد. این اطلاع پیش از انتشار باید دوباره راستی‌آزمایی شود.
از یک زگیل خرگوش تا واکسن اچ‌پی‌وی
اطلاعات راستی‌آزمایی‌شده در این مقاله و آنچه باز مانده است
- انتشار: Shope RE, Hurst EW. J Exp Med 1933;58(5):607-624 (31 اکتبر 1933؛ doi:10.1084/jem.58.5.607). مقاله پیشین درباره فیبروما: Shope RE, J Exp Med 1932;56:793-802. برخی منابع کشف را «1932» می‌دانند؛ سالی که شوپ درباره خرگوش‌ها شنید 1932 بود و انتشار توصیفی مربوط به 1933 است.
- ادعاهای «نخستین»: یک مرور متون در سال 2015 مقاله 1933 شوپ را «نخستین توصیف یک پاپیلوماویروس» معرفی می‌کند؛ «نخستین تأیید ویروسی که در یک پستاندار سرطان ایجاد می‌کند» به راوس و برد 1935 نسبت داده می‌شود. فیبرومای 1932 شوپ نمونه‌ای پیشین از ویروس تومورمانند است، از این رو عبارت‌های «نخستین» محتاطانه نوشته شده است.
- روایت مهمان: روایتی که از یادداشت‌های خود شوپ نقل شده (پدر همسر یک همکار، شکارچی آیووایی) با مرد چروکی آیووا و سفر آیووا در روایت برنچ دقیقاً یکی نیست؛ اینکه کدام دیدار کدام است روشن نشد، از این رو نام و تاریخ داده نشد. جزئیات صافی از منابع ثانویه است؛ در چکیده شوپ و هرست نیست.
- راوس-برد 1935: سرطان در هفت از ده خرگوش اهلی با پاپیلوماهای بیش از 200 روز؛ در هشتمی تومور با بدخیمی نامشخص؛ در ده خرگوش وحشی سرطان نبود. کید و راوس: تغییر بدخیم گاه‌گاهی در خرگوش‌های دم‌پنبه‌ای غربی در شرایط طبیعی.
- نمونه موزه: کهن‌ترین مورد تأییدشده شهرستان چروکی، کانزاس، 1915 است (Escudero Duch و همکاران، PLoS ONE 2015)؛ با شهر چروکی در آیووا اشتباه نشود.
- جکالوپ: اینکه پاپیلوماویروس ممکن است الهام‌بخش افسانه بوده باشد یک احتمال است؛ شاهدی نیست که برادران هریک از آن آگاه بوده باشند.
- منتقل نشدن به انسان: این اظهار یک کارشناس دامپزشکی در رسانه‌هاست.
- تسور هاوزن: فرضیه 1976 به نقل از Ärzteblatt؛ اچ‌پی‌وی 16 در 1983، همسانه‌سازی اچ‌پی‌وی 16/18 در 1984، «حدود 70 درصد» از اطلاعیه نوبل. ژنوم شوپ: Giri, Danos, Yaniv, PNAS 1985;82:1580-1584.
- ترکیه: گذار 2014 و رقم 2024 از منابع رسانه‌ای است؛ وضعیت واکسن بر خبرهای اوت 2026 تکیه دارد و پیش از انتشار باید با منبع وزارت تأیید شود.
ورود به قلمرو ممنوع: اوارتس گراهام و نخستین پنومونکتومی
در سال 1933، سالی که خرگوش شوپ در پی علت سرطان بود، جراحی در جایی دیگر با پرسشی کاملاً متفاوت دست‌وپنجه نرم می‌کرد: آیا می‌شد سرطان ریه را با برداشتن یک ریه کامل درمان کرد؟ درون قفسه سینه مدت‌ها قلمروی بود که جراحان به آن وارد نمی‌شدند. در روز 107 خواهیم دید آن در چگونه گشوده شد و همان جراح سال‌ها بعد در پژوهش رابطه سیگار و سرطان ریه چه نقشی داشت.
یادداشت نویسنده: این مقاله رشته «علت» را ادامه می‌دهد: ویروس راوس (97)، قیر یاماگیوا (99)، هورمون لاکاسانی (105) و امروز پاپیلوماویروس شوپ. تفکیک سهم‌ها آگاهانه انجام شده است: زگیل را شوپ نشان داد، سرطان را راوس و برد. پژوهش‌های خرگوشی شاهد مستقیم برای سرطان انسان نیستند؛ حلقه انسانی در روزهای بعدی مجموعه با داستان تسور هاوزن و واکسن کامل خواهد شد.
منابع و مطالعه بیشتر
- Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits; with a note on the histopathology. Journal of Experimental Medicine 1933;58(5):607-624.
- Rous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). Journal of Experimental Medicine 1935;62(4):523-548.
- Rous P, Kidd JG. The carcinogenic effect of a papilloma virus on the tarred skin of rabbits. I. Journal of Experimental Medicine 1938;67(3):399-428.
- Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL, et al. Immunization with viruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. Journal of Virology 1995;69(6):3959-3963.
- Escudero Duch C, et al. A century of Shope papillomavirus in museum rabbit specimens. PLoS ONE 2015;10(7):e0132172.
- Nobel Prize Outreach. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008, 6 October 2008. nobelprize.org.
- Branch MP. Book excerpt from On the Trail of the Jackalope. The Scientist.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (General framework for the discussion of viruses and cancer.)
این مقاله روز 106 مجموعه «تاریخ سرطان در 365 روز» است. ریچارد شوپ که در مؤسسه راکفلر در پرینستون کار می‌کرد، در سال 1933 همراه با هرست منتشر کرد که زگیل‌های خرگوش‌های دم‌پنبه‌ای وحشی «شاخ‌دار» از آیووا و کانزاس ناشی از یک ویروس قابل‌صاف‌شدن است. گذار از زگیل به سرطان را در سال 1935 پیتون راوس و جی. دبلیو. برد در خرگوش‌های اهلی نشان دادند. این یافته‌ها آزمایش‌های خرگوشی‌اند؛ نتیجه مستقیمی برای سلامت انسان ندارند و راهنمای تشخیص یا درمان نیستند. مقاله از دیدگاهی تاریخی-عامه‌پسند تهیه شده است. تاریخ‌ها، نام‌ها و داده‌ها بر پایه منابعی مانند Shope-Hurst 1933، Rous-Beard 1935، Rous-Kidd 1938، Breitburd و همکاران 1995 و اطلاعیه نوبل 2008 راستی‌آزمایی شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
